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A组链球菌与风湿热关系的研究进展 摘要：风湿热(RF)是具有遗传易感素质的个体对A组p溶血性链球茵(GAS)上呼吸道感染的一种异常的免疫反应。在这些病人体内，免疫反应不仅作用于链球菌，而且也攻击自身机体的某些组织。现对其作用机制及GAS和RF关系的研究现状做一综述。 关键词：风湿热；GAS；免疫反应 风湿热为结缔组织即胶原病的一种．以心脏病变为最严重。主要表现为多关节炎、心脏炎、舞蹈症、环形红斑、皮下结节；次要表现为发热、关节痛、急性反应指标(血沉、C反应蛋白)值增高、抗链球菌溶血素O抗体滴度增高、心电图P—R间期延长等【4】。在反复感染GAS咽炎的病人中此病的发病率是0．1-3％。据估计目前全球约1200万人被风湿热、风湿性心脏病感染。200万病人需要进行反复住院治疗，100万人在5~20年内需要心脏手术。发展中国家每年风湿热、风湿性心脏病病例比发达国家高100～200倍．每年导致40万人死亡【5-7】。 A组B溶血性链球菌(Group A streptococcal virulence，GAS)是一群革兰阳性致病菌．能导致急性扁桃体炎、咽炎，风湿热、中毒性休克综合征、肾炎等各种疾病。其中风湿热(rheumatism fever，RF)是GAS感染咽喉部后引起的重要变态反应疾病，可累及全身多个系统．长期、反复发作导致慢性心瓣膜损害，形成风湿性心脏病。风湿热的发病机制目前仍未完全明确【1-3】，但随着分子生物学和免疫学的发展．其研究有了较大的进展。现就链球菌和风湿热关系的研究现状综述如下。 l GAS表层结构及入侵过程 GAS表层由细胞膜(plasma membrane)、肽聚糖网眼(peptidoglycan meshwork layer)、簇特异性C型多糖(group—specific C polysaecharide)和荚膜(capsule)组成。荚膜由透明质酸酶组成，能防止GAS被吞噬。M蛋白是GAS表层具а一螺旋结构的稳定二聚体、以螺旋型卷曲状分子突出于菌体表层．根据远离变异度高的N末端可以将菌株分成100多种类型GAS表面其它重要的蛋白质有T蛋白．R蛋白和M类蛋白等【8】。已有研究表明编码M蛋白的基因统称为eln／ll基因，oemm基因约31cb，是emm类基因家族的成员，所有GAS的emmL均位于染色体上编码GAS毒力因子的Vir调节子内，在VirR和C5a多肽酶(sepA)基因之间【9】。． GAS入侵宿主细胞的分子过程如下：①吸附：任何一微生物病原体使人致病，首先要避免静电和机械力的作用吸附在黏膜或皮肤表面，需要在同正常菌群竞争中存活下来。GAS有各种吸附策略．依据遗传因素、周围环境、膜的位置，不同的菌株间有不同吸附因子。脂膜酸(LTA)使得菌体紧密靠近宿主细胞．促使其它结构牢固地吸附在宿主细胞上，为吸附的第一步。M一蛋白是GAS吸附的介导者，虽不能促进菌体直接吸附在宿主细胞上．但可以通过C重复区域附属到角质化细胞膜辅助因子CD46来促进吸附【10】。纤维结合蛋白包括F1蛋白、F2蛋白和PFBP蛋白，在吸附中也起重要作用。②定居：M一阳性菌种在感染的上皮组织形成聚集物而促进菌落的形成。M一蛋白质在初始吸附阶段的作用不是很明显的．但M一蛋白阳性菌比阴性菌在宿主细胞上的寿命要长得多。③细胞内陷化：M蛋白和PrtFl虽不是细胞内致病毒素．但它们进入细胞有重要的生理意义：是GAS侵入组织的前奏．可以避免不容易通过细胞膜的吞噬细胞、体液抗体、抗生素(如盘尼西林)等将菌体杀灭。 2 GAS感染在风湿热中的发病机制 关于风湿病的发病机制有：链球菌感染学说、链球菌毒素学说、变态反应学说和自身免疫学说。目前广泛为大多数人接受的是自身免疫学说：链球菌抗原与人体组织f如心肌肌浆球蛋白与链球菌M蛋白．心瓣膜与菌壁多糖)存在交叉抗原。感染细菌后．人体产生了大量的自身抗体及活化的自身反应T细胞。GAS使机体产生的抗体既可作用于链球菌菌体．又可作用于结缔组织及心脏，引起风湿病变，即这种抗体具有交叉反应的特点。GAS富含抗原。几乎表层所有成分都有致病性，但公认M蛋白是与致病性及毒力关系最密切的物质，是典型的超抗原，它主要的靶点是细胞外间隙，可激活比普通抗原高达1000～100000倍的T细胞。大量T细胞被激活后．产生多种细胞因子，并使巨噬细胞和其它免疫细胞被激活。超抗原这种强大的刺激效应，可能激活体内本来存在的少量的自身反应性T细胞，从而诱发某些自身免疫性疾病【11】。GAS刺激宿主免疫系统产生补体、抗体和吞噬细胞。由于荚膜和肽聚糖层的存在．补体链道酶抑制器(sic)就不起作用。另一方面吞噬细胞需要C一沉着物或抗体来识别和清除细菌。GAS表层最终能够消除补体的调理作用来防止被人体免疫系统杀灭。GAS有六种方法消除C调理作用：C3一和C5一转