心肌肽对缺血再灌注损伤后心肌保护的机制研究.docVIP

　　心肌肽是国内单位首先从乳猪心室肌中提取的小分子多肽。许多动物实验证实，该肽具有显著的生物活性，对多种原因尤其急性缺血所致的心肌损伤具有明显的防治作用。近年来，许多研究结果表明，热休克蛋白（H SP ）70 具有抗心肌缺血作用，提示多肽或蛋白质物质可望成为一类新的抗心肌缺血药物［1 ， 3 ］。研究表明［4 ，5 ］能量代谢障碍是缺血再灌注的主要发病基础，自由基的作用是发病的重要环节。一系列的动物实验发现［6 ， 8 ］：心肌肽能够通过减轻缺血再罐注后心肌酶的释放，抑制心室肌细胞内向钙电流，降低缺血再灌注后严重心律失常的发生率， 增强心肌清除氧自由基的能力，改善缺血再灌注损伤心肌能量代谢， 提高膜脂质流动性，有利于维持细胞膜的功能，减轻受损心肌的变性、坏死反应，故对心肌缺血再灌注有防治作用。本文将从以下几方面分析心肌肽对心肌缺血再损伤后心肌保护的机制研究。 1 　心肌肽对心肌酶的影响 C K ，L D H 是参与体内能量代谢的一种酶，绝大部分存在于心肌细胞浆内。当细胞受损时，释放到细胞外，使血清酶升高。故C K ，L D H 的检测可做为心肌损伤诊断方法。血清C K 含量受较多因素影响，其同工酶C K -M B 更具心肌特异性。心肌酶学的动态观察，可反映心肌损伤的程度。缺血再灌注损伤时，心肌细胞出现变性坏死， 使细胞膜功能受损，细胞内C K 外逸，致心肌酶活性增高。心肌缺血后无氧代谢加强，诱导L D H 升高，加之细胞膜通透性增大，导致L D H 活性明显升高。临床试验中，对健康受试者和患风湿性心脏病并进行心脏瓣膜置换术的患者进行心肌肽治疗对比研究，于用药前后测定血清C K ，C K -M B ，L D H ， 比较心肌肽对心肌酶活力的影响。研究结果显示，心肌肽用药后血清心肌酶活力比用药前显著降低。复极化液GIK 临床上普遍应用，尤其是用于再灌注治疗。它是医学界公认的心肌保护药物。徐德民等［9 ］在心肌肽在心脏瓣膜置换术中的应用研究中，心肌酶学检测指标结果显示心肌肽在心肌保护效果方面与传统心肌保护药物GIK 差别不明显。张明辉， 许新林等对大鼠缺血再灌注损伤与心肌肽的保护作用进行动物研究［10 ］，实验结果心肌肽用药组血清心肌酶显著低于缺血再罐注组。临床试验和动物实验证实：心肌肽能够减轻心肌缺血再灌注后心肌酶的释放，起到心肌保护作用。 2 　心肌肽对心肌能量代谢的影响 心肌的高能磷酸盐（主要是A T P ） 的产生、转移、储备和利用是决定心肌功能的关键因素。A T P 的明显下降可进一步引起一系列代谢的异常和紊乱：（1 ） 依赖A T P 的细胞膜泵活性降低，引起膜电位及心电图ST 段改变；（2 ） 心脏周期不同阶段依赖能量的Ca2 + 隔室化机制活性降低，使Ca2 + 内流增加，并激活膜磷酶，导致缺血性肌挛缩，并产生氧自由基，进一步产生损害作用；（3 ）缺血涉及的心肌纤维收缩性降低，部分是由于酸中毒和肌钙蛋白C 亲和力降低的缘故，此外，酸中毒又可直接损害细胞的超微结构；（4 ） 阻碍A T P 的降解并进一步阻断A T P 的合成；（5 ）缺血区同非缺血区形成代谢梯度，成为引发恶性心律失常的主要因素之一，甚至最近有观点认为，能量代谢障碍可造成心肌细胞基因结构及表达的异常，细胞内的A T P 水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素。 细胞线粒体的结构和功能状态直接决定A T P 的生成，它是心肌的主要产能细胞器，当其受到损伤，结构、功能出现问题时，氧化磷酸化功能受损，A T P 生成减少。心肌缺血再灌注损伤引起了一系列的病理改变，这一切改变均源于心肌细胞内能量的耗竭。目前研究已显示：心肌出现缺血再灌注损伤后，其相应超微结构显示了程度不一的线粒体受损表现，线粒体出现肿胀、内外膜模糊不清，嵴变形凝聚、断裂消失，空泡化。心肌肽对受损线粒体有明显的保护作用，万华印等［6 ］在心肌肽对缺氧-再给氧损伤心肌细胞的保护作用动物研究试验中，发现心肌肽组心肌细胞线粒体损伤较对照组明显减轻，改善了心肌能量代谢。阿霉素主要损伤心肌细胞线粒体，使心肌细胞的有氧代谢能力下降和能量供应不足。杨联萍等［11 ］采用M T T 比色法，观察不同浓度的心肌肽对阿霉素损伤心肌细胞活力的影响，表明心肌肽在一定剂量浓度范围内均有促进阿霉素损伤心肌细胞琥珀酸脱氢酶活力作用，减轻线粒体的损伤， 使损害的心肌细胞尽快得到修复，但未显示出量效关系，其原因在于心肌肽调节酶活力作用，有个阈值，高于此值，可以促进酶活力，与增加剂量无直接关系。研究结果说明心肌肽通过减轻心肌缺血再灌注损伤后线粒体的结构破坏，改善心肌能量代谢，对缺血再灌注损伤后心肌有保护作用。 3 心肌肽对自由基致心肌细胞损伤的影响 正常生物体内有一定的自由基