人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的构效关系分析.pdfVIP

物理化学学~(WuliHuaxueXuebao) June Acta脚 ．一Chim．Sin．2012，28(6)，1509-1519 1509 [Article】 doi：10．3866／PKU．WHXB201203272 www．whxb．pku．edu．cn 人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的构效关系分析 乔 康 曾凌晓 金宏威 刘振明 张亮仁 (北京大学药学院，天然药物及仿生药物国家重点实验室 北京 100191) 摘要： 构建人类腺苷受体A。亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究．以18个来源于文献具 有腺苷受体A。亚型拈抗活性的化合物作为训练集，使用HypoGen方法构建药效园模型．通过同源模建和分子 动力学模拟构建了人类腺苷受体A。亚型的三维蛋白模型，并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性，对所 得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析，药效团模型和同源模建结果相互匹配较好．使用新药效团模型 对MDL药物数据库(MDDR)~包含的约 120000个化合物进行虚拟筛选，得到了8个候选化合物，用于进一步 的生物学评价和活性测定．本工作对于人类腺苷受体A。亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理 论指导和应用价值。 关键词： 药效团模型： 同源模建： 分子对接：虚拟筛选：人类腺苷受体A。亚型：拮抗剂 中图分类号： O641 QSARAnalysisofHumanAdenosineA3ReceptorAntagonists QIAO Kang ZENG Ling—Xiao JIN Hong—Wei LIUZhen—Ming ZHANG Liang—Ren (StateKeyLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs，SchoolofPharmaceuticalSciences PekingUniversity,Beijing100191 R．China) Abstract： Ligand．．based and receptor．．based methodswere implemented togetherto investigate the bindingmodesofhuman adenosineA3antagonists．First，pharmacOph0remodelswere developedusing theHypoGen program witha training setof18 diversehumanadenosineA3receptorantagonistsfrom Iiterature．Meanwhile。thethree—dimensionaIstructure ofA3receptorwasmodeledbyhomologymodeling and moleculardynamics．and validated byPROCHECK．Moleculardockingwasconducted furtherto investigatereceptor—ligandinteractions．ThepharmacOphOremodelandhomologymodelsofA3receptor matchedwel1．allowingsomeimportantinformationtobeobtained．Oneofthenew pharmacophoremodels wasusedto screentheMDLdrugdatabasereport(MDDR1includingabout120000compounds．Asa result．eightcand