Olmsted综合症的致病基因确定和其发病机理研究.pdfVIP

250 第二届全国皮肤病与性病学博士生学术会议论文集 Olmsted综合症的致病基因确定及其发病 机理研究 陈荃 1,7 1,7 1,7 2,7 1 3 4 5 1 1 林志淼 李名扬 曹旭 张洁 马东来 陈龙 胡小平 汪慧君 王晓雯 张鹏 6 6 6 2 1 1 1 1 2 1* 刘轩竹 管丽萍 唐逸泉 杨海珍 涂平 卜定方 朱学骏 王克威 李若瑜 杨勇 1* 1 2 3 北京大学第一医院皮肤科 北京大学神经生物学系/神经科学研究所 中国医学科学 院中国协和医科大学北京协和医院皮肤科 4 5 武汉市第一医院皮肤科 北京大学深圳医 院 6 7 * 深圳华大基因研究院单基因病测序服务部 共同第一作者 通信作者 【摘要】 目的 确定 Olmsted 综合症的致病基因并对其发病机理进行深入研究。方法 在国内收集 6 例 OS 病例。采用外显子组测序技术对一个散发的 Olmsted 综合症核心家庭进 行分析，初步确定了其致病基因为 TRPV3 。为明确突变在疾病中的作用，我们采用定点突变、 转染、表达及膜片钳技术对异源表达的突变通道行功能检测，并应用 TUNEL 法及化学染色 法行原位及体外细胞死亡分析。结果 我们在患者 1 中发现编码瞬时受体电位通道香草酸亚 型 3 离子通道的基因—TRPV3 的 c.1717GA（p.Gly573Ser）新发杂合突变，其他 5 例无关的 OS 患者也发现了相应的错义突变 p.Gly573Ser（3 例），p.Gly573Cys（1 例）及 p.Trp692Gly （1 例）。以上突变未见于散发患者的父母及 216 个无关正常人对照。全细胞和内面向外膜 片钳提示突变体均发生了功能增强型突变。在细胞死亡研究中，我们发现突变体在体内（患 者皮损中角质形成细胞）及体外（瞬时转染表达 HEK293T 细胞）都可引起显著的细胞死亡。 结论 我们在国内外上首次发现 Olmsted 综合症的致病基因为 TRPV3 ，并提出 OS 的发病机 制为特定功能增强型突变增加了通道基础活性，钙离子不断流入角质形成细胞使之发生钙超 载，诱发细胞凋亡，出现角化过度和毛发发育异常。 【关键词】 Olmsted 综合征；TRPV3 ；细胞死亡；离子通道；外显子组测序；掌跖角化 Exome Sequencing Reveals Mutations in TRPV3 as a Cause of Olmsted Syndrome Quan 1,7 1,7 1,7 2,7 1 3 4 Chen Zhimiao Lin Mingyang Lee Xu Cao Jie Zhang Donglai Ma Long Chen Xiaoping 5 1 1 6 6 6 2 Hu Huijun Wang Xiaowen Wang Peng Zhang Xuanzhu Liu Liping Guan Yiquan Tang Haizhen 1