计算机辅助药物设计重点.docVIP

第一篇文献QSAR 1、QSAR定义：一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。 ① σ的初值是在25℃时测定热力学稳定的苯甲酸离子得来的，二次数据是拿苯甲酸与其他的一系列化合物对比而得来的，由于这种方法的准确性依赖于已测定的一系列化合物的准确性和用统计学方法得到的回归线的准确性，因此该法易出现误差。② 在一些多取代的化合物中，其累加的缺点应引起注意。邻近取代基的影响是可控的，这种影响有可能改变电子效应。③反应机理或者过渡态的改变会导致哈蒙特平面图的不连续。④溶剂的改变有可能会导致反应就机理的不同。⑤σ值对位置有很强的依赖性，这导致用适宜的 σ值来选取代的位置变得非常有必要，⑥尽管哈蒙特方程对于共振不成立或者直接的共轭不成立，当取代物和反应中心通过π电子体系发生耦合时，会促进反应进行，破坏这种耦合使反应变缓和。 6、QRSA的应用 ①QSAR提高了我们对药物化学和药物设计中的基本过程和现象的理解。首先，QSAR使我们在分子和细胞水平思考选择性，诸如对二氢叶酸还原酶更具选择性抑制的抗菌药物的设计提供了方向等等。 ②在药物代谢动力学方面，QSAR研究为肾消除或非肾消除药物建立了不同的疏水性要求，鉴于对CNS渗透的最适疏水性已经被Hansch等人确定。 ③QSAR有助于进一步详细阐述蛋白酶在人体内的作用机制，如环氧合酶、胰蛋白酶等的变构效应以及明确定义血红蛋白复合物。另外，QSAR在模拟生物作用动力学过程、以及农业农药方面也获得了广泛的应用。 第二篇文献蛋白结构模板 蛋白质结构预测的方法 ①从头开始建模的方法，即直接从序列中预测结构。从头开始法假设天然结构与蛋白质寿命期内可到达的球面最低自由能是对应的，然后试图通过研究多种可能的蛋白构象找到这个最低点。 ②基于模板的建模，包括穿线法和比较模型法，穿线法是基于大部分建模序列的相似性以及至少已知的一个序列结构而推测同族中其他蛋白质的结构。比较模型法指的是那些折叠方式不仅仅取决于一组可能模板的情况，而是全部的原子模型需要被建立。比较模型法之所以能成功应用的原因在于蛋白质序列的微小改变通常也会引起蛋白质3D结构的微小改变，其理论基础是来自于同族的蛋白质的结构相比蛋白质的氨基酸序列而言来说更为保守。因此，如果两种蛋白质在序列上的相似性已经被测定了，则它们的结构相似性也能够被预测。其应用取决于所能观察到的蛋白质采取的折叠方式的数量。 2、两种方法的优点和限制： 从头预测法和模板依赖型方法都有它们的优点和限制。原则上，从头预测法能够应用于任何序列的蛋白质结构的预测上，然而由于计算的复杂性和我们对于蛋白质折叠方式的认识的局限，从头预测法仍然只能产生低分辨率的模型。其至今只能应用到大约100个氨基酸残基序列的预测上。另外，从头预测法还不能正确预测其全部的折叠方式。相比较从头预测法，比较模型法能够预测X射线衍射和溶液中NMR方法所不能测定的蛋白质的结构。然而它的应用也只是限制在能够在数据库中搜寻到的序列中。 二、比较蛋白结构模型的实施步骤 1、比较蛋白模型建立的方法 比较蛋白结构模型或者同源建模基于一个或多个已知结构的相关蛋白质（模板）为不知结构的蛋白质（目标蛋白）建立了一个三维结构。其建模方法都有五步：①寻找与靶序列相适应、并且3D结构已知的蛋白质。②挑选作为模板的结构。③模板序列与靶序列对齐。④根据模板序列与靶序列连接的方式建立一些适合靶序列的新的模型。③新模型的评价。 2、寻找与靶序列相关的结构的方法 在结构识别的过程中有两组蛋白质比较方法比较有用。①靶序列与数据库中每个模板序列分别比较。②依赖于蛋白质序列和蛋白质结构的配对对照。 3、使用多模板的优点 只选择一个模板是不可能的，事实上，使用多个模板能增加模型的准确性，然而并不是所有的建模程序都能使用多模板的。使用的多模板结构有两个好处：①多模板结构可以与目标的不同结构域结合，并且重叠比较少，这样，建模程序就能建立一个与整个目标序列同源的基础模型。②模板结构与目标上的同一个部分结合就能产生一个最好的模板。 5、同源建模的误差可分为五类：（1）包装侧链中的错误。（2）与模板结构恰好对准的部位的扭曲或变化。（3）在任何模板中都没有等效片段的部位的扭曲或变化。（4）模板结构中不正确对齐的地部位的扭曲或变化。（5）运用错误模板导致的错误折叠结构。 6、模型构建 模板依赖型模建：①通过刚体组装的模建 该方法是基于对蛋白质的结构自然剥离到保守的核心区域，和连接它们的变量循环以及装饰骨架的侧链②通过片段匹配或协调重建的模建③通过空间限制满意度的模建 这一类中的模建方法通过在靶标序列的结构上产生很多限制或约束，并以靶标序列结构与相关的蛋白质结构