胰岛素启动细胞生存信号在严重烧伤早期治疗效应的实验和临床应用研究进展.pdfVIP

＼／名、胰岛素启动细胞生存信号在严重烧伤早期治疗 效应的实验与临床应用研究进展 胡大海王耘川张万福 第四军医大学第一附属医院(西京医院)全军烧伤中心 细胞的存活与不断更新是机体生命得以不断延续的基础。正常情况下机体内环境相对 稳定为细胞生存创造了条件。严重烧伤对机体产生强烈打击，引发休克、失控性炎症反应、 多器官功能衰竭等一系列并发症，破坏内环境稳态，同时引起组织细胞代谢障碍，严重威胁 到机体的存活。在整个机体上表现出脏器功能损伤进行性加重，直到衰竭导致机体死亡。在 这个过程中，组织细胞的不可逆损伤与凋亡是整个病理变化的基础，首先血管内皮细胞的 过度活化导致炎性细胞粘附并向组织游出，加重组织器官的炎症反应，炎症反应一方面有 利于清除坏死组织，另一方面对正常组织细胞产生毒性作用，加重组织细胞损伤；同时内皮 细胞过度活化后的损伤与凋亡导致血管网络完整性的破坏，通透性增加，引起组织水肿，血 流瘀滞，进而导致组织细胞缺血缺氧，发生不可逆损伤及凋亡，表现为全身多器官功能进行 性损伤。 近年来在临床危重病的研究中证实，胰岛素的应用可以显著降低多器官功能损伤的发 生及死亡率。新近对胰岛素作用机制的研究表明，除调节细胞糖代谢外，胰岛素尚可通过多 种途径直接或间接激活和调节组织细胞“生存信号(survivalsignaling)”系统，促进细胞修复 和生存【l】。目前认为，首先胰岛素作用于靶细胞后，通过细胞内一系列蛋白质磷酸化机制，从 而引发胰岛素相应生物学效应，包括活化细胞内一些相应的靶蛋白酶，促进蛋白合成，抑制 蛋白降解，同时磷酸化核内靶蛋白，促进靶细胞基因(如C—fos，C—myc等)表达，维持细胞生 存、增殖及分化|21；另一方面，胰岛素通过降低促炎性细胞因子TNF—d、IL一1p等，提高抗炎 性细胞因子水平，从而改善伤后炎症反应，减轻炎症反应对正常组织细胞的损伤作用；同时 胰岛素可调节NO及其合酶的活性，抑制内皮细胞过度活化，改善血管通透性，减轻组织水 肿及缺血缺氧状况，对组织脏器产生保护作用，从而降低多器官功能不全(MODS)的发生及 死亡率删。国外研究报道，在ICU患者中应用强化胰岛素治疗后，其MODS及脓毒症的发生 率明显改善，死亡率仅为对照组的25％1s。因此，将胰岛素引入严重烧伤的治疗过程中，有望 进一步提高烧伤患者的救治成功率，减少后期并发症的发生，提高患者预后及生活质量。为 此，探明严重烧伤后胰岛素激活细胞生存信号的机制和临床应用条件及适应症显得尤为重 要。 1．胰岛素对内皮细胞活化的调节及其生存的影响 血管内皮细胞衬覆于机体整个循环系统的血管内壁，构成血管通透的主要屏障，且能 够表达粘附分子，合成调节凝血、纤溶的物质以及NO、IL一6等多种细胞因子。内皮细胞不仅 仅是严重创伤炎症反应中被动的靶细胞，也是一种效应细胞，其功能受损后可引起多种病 理生理反应导致全身组织、脏器损伤。严重烧伤后，组织液渗出不仅发生在局部创面，全身 一49— 内脏器官均会不同程度发生水肿，加重组织脏器损伤，其病理变化基础即为内皮细胞活化一 损伤而导致全身血管通透性增高网；同时内皮细胞损伤后激活的血小板一中性粒细胞一内皮 细胞之间的相互作用进一步加重组织受损程度网。在心肌缺血再灌注研究中已有报道，内皮 细胞的凋亡要早于心肌细胞凋亡的出现[81，内皮细胞的有效保护可明显减轻心血管及组织 损伤[9]，这都提示再灌注后内皮细胞的先期损伤事件可能是后续心肌及其它组织凋亡的触 发器。在多种危重病临床救治中也发现内皮细胞得到有效保护后明显减轻组织、脏器损伤， 提高患者生存率。可见，在烧伤早期治疗过程中如何抑制血管内皮细胞过度活化、减少其损 伤与调亡具有十分重要的意义。 一氧化氮(NO)是作为一种内源性的血管舒张因子，由血管内皮细胞释放，具有凋节血管 张力的作用而被发现的。目前为止研究发现NO在许多生理和病理过程中都发挥着重要的 作用，并且显示NO具有保护和损伤细胞的双重特性。一方面，NO通过刺激鸟苷酸环化酶而 发挥生物学作用，对动脉、静脉、微血管均有舒张作用，能降低全身动脉压，控制全身各种血 管床张力以增加局部血流；NO作用于血小板，抑制血小板聚集及向血管壁粘附，抵制血栓 形成，通过调节白细胞粘附，有利于调节炎症介质及细胞因子过度反应，参与维持微血管屏 亚硝酸阴离子ONOO一，O