DISC1基因及其编码蛋白的结构、功能与精神分裂症的相关研究进展.pdfVIP

生理科学进展2014年第45卷第6期 D／SC／基因及其编码蛋 白的结构、功能与 精神分裂症的相关研究进展术 任 君 赵 天 韩玉英 叶海虹 (首都医科大学基础医学院医学遗传学系，北京 100069) 摘要 人染色体t(1；11)(q42．1；q14．3)的平衡易位可能导致Disrupted—in—Schizophrenia (D1SC1) 基因断裂，这一突变被认为与精神分裂症高度相关。DISC1属于细胞骨架蛋 白，可能与超过200种 蛋 白相互作用，参与神经元分化、迁移、突触形成及可塑性等，对早期神经系统发育和成年期神经元 功能产生重要影响。本文将就近期DISC1的研究进展进行综述。 关键词 DISC1；精神分裂症 ；神经发生 中图分类号 Q71；R749 精神分裂症是一种多因素疾病，同时受遗传及 多功能支架蛋白，与 目前已知的其他蛋 白无明显同 环境因素的影响，其高度遗传性提示我们需关注患 源序列。DISC2基 因对应 的非编码 RNA是 DISC1 病早期，即出生前和围产期时发生的有害事件对神 的反义 RNA，可能对 DISC1基因的表达有调控作 经系统发育的影响…。一些基于该病患者早期神 用，具体机制 尚不清楚 j。继该家系被发现后， 经系统发育异常而设计的动物模型在成年后才出现 DISC1与精神分裂症、双相障碍、孤独症等精神类疾 行为障碍，这恰好模拟了精神分裂症的发病特点，说 病的相关性研究也成为热点。 明在神经系统发育过程 中的某些改变与该病 的发生 精神分裂症遗传模式复杂，其潜在易感基因的 有关 J。因此，研究神经系统早期发育及青春期大 定位、致病风险及致病机制常因研究方法的差异而 脑病理改变的分子机制与精神分裂症的关系非常重 具有争议性。虽然有基因连锁关联分析及病例对照 要。对于研究精神分裂症这一复杂疾病，DISC1基 研究等表明DISC1及其某些突变体与精神分裂症 因及其编码蛋 白的发现也许能提供新的线索。无论 存在关联性，但多个全基因组关联分析 (genome 是在发育早期还是青春期后的大脑 中，DISC1对突 wideassociationstudies，GWAS)和 Meta—analysis研究 触的形成和神经元发育均有重要调控作用。本篇综 却未发现DISC1是精神分裂症或双相障碍 的易感 述将就 目前对DISC1基因及其编码蛋 白的结构、功 基因 。这些不一致的研究结果可能与GWAS的 能的研究进行介绍，探讨发育期和成年期大脑中 样本量不足和技术局限性有关。另外，精神分裂症 DISC1在蛋白相互作用网络和信号传导通路中的生 是包括 了多种症状和功能障碍的疾病 ，具有 明显的 物学功能，为基础和临床研究提供帮助。 异质性。为研究便利，Gottesman和 Shields提出了 一 、 基因与精神分裂症的相关性 内表型(endophenotype)的概念 ，即一个或一组相互 DISC1(Disrupted—in—Schizophrenia )基因突变初 独立、有各 自特定遗传基础的特征，介于基因型和表 次发现于一个精神疾病高发的苏格兰家系，该家系 型之问，如电生理 内表型、行为学 内表型和解剖学内 在 1990年 由Clair等报道 (图 1a)，包含精神分裂 表型等。多种精神分裂症常见的内表型 (如脑 白质 症、双相障碍、孤独症等多种精神疾病 的患者。在对 完整性改变等)与 DISC1基因的关联 已被多次报 该家系的追踪调查及染色体检查中，发现多位家族