氯丙嗪在斑马鱼胚胎与早期幼鱼发育过程中的神经毒性作用.pdfVIP

氯丙嗪在斑马鱼胚胎和早期幼鱼发育 过程中的神经毒性作用 史慧勤 张利军 彭 辉 何 俊 郭家彬 赵 君 彭双清 军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心，北京100071 [摘要] 目的 采用模式动物斑马鱼作为研究对象，观察氯丙嗪 （chlorpromazine，CPZ）暴露对胚胎和幼鱼早 期神经发育的影响。方法 在一般毒性评价的基础上，通过整体胚胎细胞凋亡检测和脑组织病理学检查，了解 CPZ对神经发育的器质性改变；采用神经行为学方法，包括幼鱼触动逃避反应、自发运动以及惊恐逃避反射等，研 究氯丙嗪暴露所致的神经发育功能性障碍。结果斑马鱼胚胎受精后6h(6hpf)～72hpf暴露于CPZ(≥5mg/L) 可引起胚胎和幼鱼死亡、致畸和幼鱼孵化延迟，并呈浓度和时间依赖性；采用吖啶橙染色检测36hpf整体胚胎凋亡 细胞，发现凋亡细胞主要集中在胚胎中脑、后脑、丘脑以及中后脑连接区、脊索和尾部等处；脑组织病理学检测发 现，7dpf幼鱼颅腔增大、脑体积减小、脑细胞缩小且细胞间隙增宽。6～72hpfCPZ(≥0.0625mg/L)暴露后，幼鱼神 经行为学研究发现，CPZ(≥0.125mg/L)可引起3dpf幼鱼触觉运动能力下降；CPZ(≥05mg/L)可浓度依赖性地抑 制幼鱼自发运动，并出现僵直不动、震颤或快速刻板式转圈运动等行为改变；光惊恐实验中，暗环境下各暴露组幼 鱼对突发强光刺激均表现为惊跳逃避，并且暗-光交替期运动加速度变化与对照组无显著差异；在撤除光源后,1 mg/L和2mg/L暴露组幼鱼暗适应时程缩短，而0.125mg/L和0.25mg/L暴露组暗适应时程延长，提示CPZ对外 界刺激引发的幼鱼活跃游动有抑制和促进双重毒性作用。结论 CPZ暴露对斑马鱼胚胎和幼鱼具有明显的神经 发育毒性作用。模式动物斑马鱼作为一种高通量筛选模型在外源性化合物神经发育毒性评价中具有较好的应用 前景。 氯丙嗪；斑马鱼；神经发育毒性；胚胎；细胞凋亡 R332 A 1671-7856(2011)10、11-0150-07 10.3969/j.issn.1671.7856.2011.10、11.034 DevelopmentalNeurotoxicityEffectofChlorpromazineon ZebrafishEmbryoandLarvae SHIHui-qin ZHANGLi-jun PENG HuiHEJun GUOJia-bin ZHA0JunPENGShuang-qing [基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09501-034)；国家科技支撑计划“食品安全关键技术”(2006BAK02A02)；国家973 计划(2011CB503803)资助项目。 史慧勤，女，博士生，研究方向：药品和食品安全。 彭双清，研究员，博士生导师，研究方向：药物安全性评价；E-mai1：pengsq@hotmaail. 151 152 153 154 @@[1] 鲁桂芳，滕青贤.氯丙嗪不良反应回顾性分析[J].中国医院 用药评价与分析，2007，7(5):388-390. @@[2]李婷，周启星.氯丙嗪生态毒理效应与人体健康影响研究与 展望[J].生态学杂志，2006，25(12):1554-1558.