抗菌肽的药物开发与临床应用.pdfVIP

2012年 5月 第 4卷 第 5期 中国中医药咨讯 May 2012 Vo1．4 No．5 JournalofChinaTraditionalChineseMedicineInformation ·237 · 抗菌肽的药物开发与临床应用 刘淼 王军 (四川大学华西基础医学与法医学院，四川 成都，610041；中山市三乡医院检验科，广东 中山，528463) 【摘要1抗菌肽是一种广泛存在于生物界的抵抗病原微生物入侵的小分子多肽，具有抗细菌、真菌、霉菌、病毒、原虫、癌 细胞等多种活性，对多种癌细胞及动物实体瘤有明显杀伤作用。并具有抗菌广谱、作用强而迅速，是机体免疫防御的重要组成 部分，不易产生耐药等众多优点。随着患者多耐药菌临床感染的 日趋加重，抗菌肽成为一类潜力巨大的新型抗感染制剂。 【关键词】抗菌肽；药物开发；临床应用 抗菌肽(antimicmbialpeptide，AMPs)是生物体防御系统 素、Magainins等。Magainins由2条紧密相连的肽链组成，每 产生的一类小分子多肽，广泛存在于植物、昆虫及哺乳动物 一 条肽链有23个氨基酸残基，低浓度便可抑制许多细菌和 中，不仅能够直接抑制和杀灭病原微生物，还具有多种免疫 真菌生长。②富含某些氨基酸但不含半胱氨酸的抗菌肽。如 一 调节活性，在宿主抵抗病原体的侵入中起着非常重要的作 富含脯氨酸或甘氨酸的抗菌肽。从猪肠内分离的抗菌肽 用。人类抗菌肽主要包括抗菌素 (cathelicidins)和防御素 PR239的脯氨酸含量 占总量的49％；鞘翅肽(coleoptericin) (defensins)两大家族 ，具有广谱抗革兰阳性菌、革兰阴性菌、 和半翅肽(hemiptericin) 真菌及有包膜病毒的作用，并对某些耐药菌f如抗甲氧西林 的全序列中富含甘氨酸。③含 1个二硫键的抗菌肽，该二硫 金黄色葡萄球菌)也具有杀菌活性_1_。这些抗菌肽除了具有 键 的位置通常在肽链 C端。如爪蟾皮肤细胞中产生的 病原体溶解活性以外，还具有抗肿瘤 、促进细胞分裂以及作 brevinins。④有2个或2个以上二硫键 ，具有 B2折叠结构 为信号分子的作用，抗生物肽由于分子量较小，具有良好的 的抗菌肽。如绿蝇防御素，分子内有6个半胱氨酸形成3个 热稳定性和水溶性 ，广谱抗菌活性等特点，同时具有与抗生 分子内二硫键，肽链C端是带有拟 B2转角的反向平行的 素完全不同的抗菌机理 ，已成为动植物的基因来源和新型 B片层。实验证明，分子中的二硫键在其抗菌作用中至关 抗菌、抗癌药物研究开发的重要候选者，其研究和应用已越 重要。⑤由其他已知功能的较大的多肽衍生而来的具有抗 来越成为人们关注的焦点 。抗菌肽有望开发成为新一代抗 菌活力的肽。 细菌、抗真菌、病毒和抗癌药物，其具有高效的抗菌活性和 2抗菌肽的药物开发优势 极低的耐药性。 2．1抗菌肽在肿瘤治疗上的应用 1 抗菌肽的结构特点 肿瘤治疗是医学界的热点和难点，抗菌肽对肿瘤细胞作用 1．1 抗菌肽的早期发现 ：早在几个世纪以前，人类就知道蛙 主要在能特异性地抑制某些肿瘤细胞的生长，而对正常人 皮有药用价值。直到 1962年 Kiss和Michl在铃蟾皮肤分泌 体细胞无害，且不产生耐药性。对晚期肿瘤采取的传统放疗 物中发现一些能抗菌而且具血溶性 f能破坏正常人体红血 或化疗都不可避免地会造成造血系统和消化系统的损害， 细胞)的肽类，并从中分离出由22个氨基酸组成的铃蟾抗菌 对免疫系统造成进一步的打击，并且不能完全清除残存的 肽 (bombinin)，人们才了解蛙皮之所以具有如此大的功效，是 肿瘤细胞。抗菌肽在杀伤肿瘤细胞的同时不会对细胞及免 由于含有抗菌肽之类的活性物质。1972年，有人从蜜蜂的毒 疫系统造成损害 ，这无疑是人类征服肿瘤的一大福音。已有 液中分离到蜂毒素(meli