创新药物研究中的吸收_分布_代谢_排泄_毒性_ADME_Tox__平台建设.pdfVIP

北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) J OU RNAL OF P EKIN G UN IV ERSI T Y( HEAL TH SCIEN CES) 　Vol . 36 　No . 1 　Feb . 2004 ·5 · ·述评 · 创新药物研究中的吸收、分布 、代谢 、排泄/ 毒性 (ADM E/ Tox . ) 平台建设 1 △ 1 1 2 1 杨秀伟 ,杨晓达 ,蒲小平 ,钱忠明 ,王 　夔 ( 1. 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室 ,北京 　100083 ; 2 . 香港理工大学应用生物及化学科技学系) [ 关键词] 药物设计 ;药代动力学 ;药物毒性 ( ) [ 中图分类号] R9 14 　　[文献标识码] A 　　[文章编号] 167 1167X 2004 0 1000504 　　2 1 世纪是有史以来世界高技术研究和产业化进程最快速的时期 。伴随全球经济一体化进程 ,特别是我 国作为 W TO 成员国 ,传统的医药产业的发展面临前所未有的机遇 、挑战和冲击 ,也更加突出了科技在调整 ( ) 医药产业结构 、提高国家经济实力乃至综合国力中的主导作用 。由于新药研究与开发 R D 属于高科技 领域 , 目前世界各国对其市场的竞争体现在高科技的投入上 。回顾近 10 年新药上市情况 ,新技术在新药寻 找中的应用增加了被筛选化合物 、扩大了筛选的靶标 、提高了筛选速度 、使新药的筛选向微型化 、自动化 、智 能化迈进 。尽管新药研究与开发的投入逐年增加 ,但上市的一类新药却逐年在减少 ,如 :世界范围 1994 年上 市 44 个新药 ,1998 年上市 27 个新药 ,200 1 年仅上市 25 个新药 。在 200 1 年上市的 25 个新药中 ,美国有 13 个 ,欧洲有 6 个 , 日本有 4 个 ,其他国家有 2 个 。从国际规范的新药研究与开发的周期上看 ,从 GL P 开始到 GCP 结束约消耗 9～14 . 5 年的时间 ,对新药上市的要求也更高 。这些都说明新药研究与开发与时俱进 ,更 加规范 ,更加艰难 。 从创新药物研究方法上来看 ,常规的方法是经药效学筛选确定化合物后 ,再对其进行药物代谢动力学和 安全性的逐项评价 。在这些过程中所产生的各种不定参数又导致反复的结构优化 。统计学数据表明 ,当前 只有不到 5 %的化合物通过初步的药效学筛选进入临床前研究 ,其中不到 2 %成为上市药物而用于临床 。失 ( ) 败率较高的原因中:商业性占5 % ;动物实验毒性 Tox . 过大 占 11 % ;药效不够 占30 % ;人体副作用过大 占 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 10 % ;药物的吸收 absorption 、分布 dist ribution 、代谢 met abolism 、排泄 excretion 简称为 ADM E 性质 不佳占39 % 。也就是说除了疾病的靶标研究尚需进一步完善外 ,许多化合物被淘汰于其吸收、分布 、代谢 、 ( ) 排泄等药物性质 druglike p roperties 不理想 , 以及与之关联的在靶器官达不到药效浓度及其毒性问题 。 从实践中人们认识到 ,解决失败率较高这一问题的思路之一是把 ADM E/ Tox . 放在新药筛选和发现阶 段进行研究 ;对候选物进行 ADM E/ Tox . 综合评价 ;预测和完善化合物的