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对临床药代动力学研究存在问题的分析与思考 陈晓媛 (国家食品药品监赞管理局药品审评中心审评四部) 随着药代动力学和生物药剂学的研究进展，药品评价中考虑药品质量的深度和广度也随之提高。目前 对制剂质量的要求，已经从物理和化学方面发展到生物学方面，从外观质量，体外稳定性向体内有效性和安 全性发展。人们逐步认识到可以通过测定循环中的药物浓度获得反映药物体内过程的药代参数，来评价制 剂质量。经过近二十年的发展，人体药代动力学研究已经在药品研发和评价中发挥着非常重要作用。 世界许多国家都要求新药申报时应当提交相应的人体药代动力学研究资料。我国在2002年颁布的药《 品注册管理办法》第四章及附件二中对有关人体药代动力学研究提出了明确规定:注册分类1一4类新药应 当进行人体药代动力学研究，5,6类应当进行生物等效性研究;在SDA2001年颁布的指导原则(试行)也对 其作出了基本的研究技术要求。 我国目前药品研发仍以仿制为主，创新为辅。真正完全创新的化合物不多，更多的是注册分类2-5类 的新药。因此人体药代动力学研究、人体相对物利用度和生物等效性研究是国内临床研究的主要内容，也即 是医学审评人员评价中国的重要内容。 本人在这段时间的临床药代资料审评与咨询中遇到了一些问题，也有了一些体会和思考，在此提出来与 大家探讨。 问题总结起来分为以下几个方面:何时该进行药代研究和该进行什么研究;该如何进行研究以及如何进 行评价。 一、何时该进行药代研究和该进行什么类型研究 因为新颁布办法中的对临床研究只是提出了一般性要求，尤其是在对药代的要求上，以至于许多申报单 位对究竟该进行什么研究感到困惑。事实上，法规只是提出一个一般性的原则，毕竟不能包揽对所有申报药 物的技术要求，药物的研究和审评需要根据具体药物的不同特点，科学合理的进行实验设计和审评。本人以 为，现行法规在申报药品分类上较以前更为合理更为科学，根据所能获得的背景资料将药品分为国内外均未 上市的、国外上市国内尚未上市的、改变国内已经上市品种的、仿制国内已经上市品种以及上市后补充申请. 我们在确定什么时候该进行什么药代研究时可以这样来考虑: 1.对于未在国内外上市销售的新的化合物 因为是全新的化合物 ，需要获知全面系统的人体内药代行为，包括吸收、分布、转化、排泄、浓度与效应 关系以及食物的影响、疾病的影响、特殊人群的药代、药物相互作用等。药代资料是要为临床服务的，为确定 下一步的临床研究方案提供数据支持，它应当是贯穿在整个临床研究始终的，而不是在哪个阶段完成即可 的。例如，当药物在进人II期临床试验前，至少必须获得药物在健康人的体内行为数据以确定给药剂量和 给药间隔，另外还必须研究食物对药物吸收的影响以确定给药时是和食物同时服用还是避开食物服用.为了 判断药物浓度能否反映药效，还应进行药代一药效相关研究。伴随着II期、III期甚至IV期临床研究的进 人，药物可能会用于某些特殊人群，如肝肾功能不全的患者、老人、小儿，这时应当提供相应的药代数据以确 定是否要调整剂量。有些药物临床应用时不可避免的会和其他药物合用，因此还应当提供是否存在相互作 用的数据。因此，研究者应当根据后续的临床研究来设计要进行哪些内容的药代研究。以往总存在一个的 概念就是将I期人体耐受性试验作为人体药代动力学研究的全部内容.而忽视了药代数据对整个临床研究 的指导作用，造成的药代研究与其他研究脱节现象。 2.对于已有上市销售化合物 因为已经有一定的背景资料，此时的人体药代动力学资料更多的是通过必要的药代动力学研究来进行 搭桥，已上市的药品又可分以下几种情况: 1)已经在国外上市销售的新药 405 对这类品种需要获知是否存在种族差异，是否可以借鉴国外资料来评价在中国人的安全有效性，因此应 进行相应简单的中国人体药代动力学研究，与国外已有人体药代参数比较有无差异;另外同时也是为了应验 证国内制剂的质量是否能达到同样程度的吸收。 z)改变已经在国内上市药品的剂型、给药途径、酸根、碱基的新药 对这类品种需要获知改变前和改变后药代行为的变化如何，是否可以利用原制剂的信息来评价产品的 安全有效性.根据改变程度不同，可能是较为全面药代比较研究，也可能只是简单的生物利用度比较研究，例 如对于静脉改口服的药物，主要是通过绝对生物利用度研究来确定口服给药的剂型合理性