DNA甲基化与其在肿瘤分子诊断中的前景.pdfVIP

中华检验医学杂志 2005年 7 月第 28卷第 7期 　Ch in J L ab M ed, Ju ly 2005 , Vol 28, No7 6·79 · · · 述评 D NA 甲基化及其在肿瘤分子诊断中的前景 朱景德 　　DNA 甲基化是研究最为深入的表观遗传学机制 。该机制的异化可导致基因表达的异常及基因组稳定性 的降低 ,继而促进肿瘤发生和发展 。启动子 Cp G 岛的高甲基化已被认为是与遗传性缺陷同等重要的、造成 抑癌基因在肿瘤中失活的分子生物学机制 。虽然有关 DNA 甲基化肿瘤特异性异化谱式信息仍极有限 , 但 其在肿瘤临床诊断和预后中的巨大潜力已开始得到重视 。现结合我们近 3 年的工作和该领域的最新进展 , 对 DNA 甲基化作为肿瘤临床诊断标志物的应用前景进行评估 。 一 、DNA 甲基化与肿瘤的发生和发展 ( ) 向 Cp G双核苷酸中胞嘧啶 C 的 5 碳′原子添加甲基是近乎惟一的哺乳动物 DNA 上所发生的共价修饰 。 人们对 DNA 甲基化是一种有重要生物学内涵的调控机制的重视可追溯到 70年代 ,当时 ,人们发现真核细胞 基因组是以一由富集 CG的 DNA 区域和富集 A T区域镶嵌的模式存在的[ 1, 2 ] 。而 日益增多的证据表明 , 除 遗传性异常外 , 肿瘤细胞同时受累于多种表观遗传学机制的缺陷[ 3, 4 ] 。鉴于 DNA 甲基化等表观遗传学改 变的信息远较 DNA 序列更容易受到包括营养等外界因素的影响[ 5 ] ,故其异变很可能是肿瘤发生 、发展的早 ( ) 6 ( ) 期事件 。有证据表明错配修复基因 1 hMLH 1 和 O 甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 M GM T DNA 修复基因 所发生的启动子 Cp G岛的高甲基化 /转录静息化是肿瘤基因组突变高发的直接原因[ 6 ] 。以负责清除向 DNA 中鸟嘌呤第 6位氧原子上的烷基化 ,从而阻遏 G 向 A 突变的 M GM T蛋白为例 , 结直肠癌中该基因启动子 Cp G岛的高甲基化与癌基因 ra s和抑癌基因 p 53 中 G 向 A 突变相关 [ 7 ] 。另外 , 甲基化的胞嘧啶通过脱氨而 转化为胸腺嘧啶被认为是高等真核生物进化过程中 ,基因组的 Cp G频率逐步降低 [ 1 ] 和肿瘤中抑癌基因 p 53 ( ) ( 的胞嘧啶突变为胸腺嘧啶核苷酸的机制 h ttp : / /www p 53iarcfr / indexh tm l 。而肺癌发病早期 轻度异型 ) IN K4a [ 8 ] 增生阶段 抑癌基因 p 16 的启动子 Cp G岛即呈高甲基化状态的报道 ,也进一步支持 DNA 甲基化状态 的异化是肿瘤发生早期事件的观点 。 在高等真核生物中 ,表观遗传学重编程发生在两个时期 ———生殖细胞的成熟和早期胚胎发育阶段 [ 9 ] 。 体细胞中 DNA 甲基化模式的特化是在细胞分化和成熟过程中逐步建立的。由于能以半保守方式高保真地 传到子代细胞基因组中 , DNA 甲基化模式即为持久性基因表达状态调控的最可靠的信息形式 。老年化进程 亦会引起全基因组水平的低甲基化和个别启动子 Cp G区域的高甲基化 ,这些改变似乎与该进程中遗传和表 观遗传稳控机制的渐行性退化密切相关 [ 10 ] 。而细胞的恶性转化则涉及到更为广泛 、明