分子毒理学研究的现状和展望.pdfVIP

12 2000 2 18 1 Chin J Ind Hyg Occup Dis, February 2000, Vol. 18, No. 1 庄志雄 近20 年来, 细胞与分子生物学理论与技术的飞 2. 毒物对细胞周期监控关卡机制的影响: 细胞增 速发展赋予毒理学工作者新的启迪和工具, 而改变 殖是生命过程的基本特征, 与机体的生长发育创伤 了传统毒理学研究的基本格局, 真正实现了 整体和 的愈合组织器官分化细胞程序性死亡都有密切联 器官水平向细胞和分子水平的飞跃, 在阐明毒物对机 系但是, 细胞的异常增殖在肿瘤的发展过程中起重 体损伤作用和致癌过程的分子机制方面取得了重要 要作用近年来对于细胞增殖与致癌的关系已逐渐 的突破, 形成了 一些新的研究热点, 建立了许多新的 深入到化学致癌物如何影响细胞周期的调控方面 分子生物标志物的检测方法, 成为沟通毒理学实验研 细胞周期是一个程序性的周而复始的级联过程, 有 究与人群流行病学调查的 共同语言, 使宏观与微观 赖于一种称之为细胞周期关卡( checkpoints) 的监视控 研究有机地结合起来, 改变了化学物质危险度评价的 制机制来完成这种关卡在接触毒物后维持细胞周 模式, 大大促进了环境医学和其他生物科学的发展 期中DNA 的稳定性方面起重要作用, 能暂时中止或 推迟细胞周期的进程, 提供给细胞足够的时间在下一 1.机体对环境应激的反应和应激蛋白的形成: 生 个周期到来之前修复DNA 损害现已明确, 这 个体 物体无论是处于高温或非高温应激条件下( 如缺血 系是由真核细胞中专门控制细胞周期的 一系列基因 缺氧氧化应激感染及接触某些化学物和药物等) 都 的表达产物组成, 其中, 以周期素( cyclin) 和周期素依 会产生一系列普遍而保守的应答, 诱导细胞中基因表 赖性蛋白激酶( cyclin-dependent kinase, Cdk, 又称Cdc) 达谱的改变, 合成一组保守的热休克( 应激) 蛋白( heat 最为重要当细胞接触遗传毒物时, 引发出各种细胞 shock/ stress proteins, HSPs) , 其他参与细胞正常功能 反应来诱导Cdk 的抑制蛋白, 在细胞周期的不同控制 的基因表达则暂时受到抑制HSPs 具有重要的生物 点( 如G 和G 期) 与Cdk 结合或与cyclin/ Cdk 复合 1 2 学作用, 如: 保护细胞或生物渡过暂时的危险状态; 再 物结合, 形成不同的屏障, 而抑制cyclin/ Cdk 活性, 次面对应激时, 其耐受性增高; 在机体生长发育分 发挥关卡作用例如, P 3 是一种生长性抑制蛋白, 化等生理过程中起重要作用; 作为分子伴侣, 参与 当DNA 受损时, 刺激P 3 蛋白短暂地蓄积, 细胞周期 蛋白质折叠装配降解转移和修复; 与一些重要的 停止在G 期中, DNA 合成复制, 使之有足够时间修 1 生物活性物质, 如某些激素干扰素白细胞介素癌 复损害的DNA, 保证细胞基因组的稳定目前已知 基因等有密切联系, 与肿瘤的发生有关因此, HSPs 的抑制蛋白质还有P1 P16P18P21 和P27 等 基因表达及其调控机制日益为人们关注, 成为当今国 3. 环境毒物对细胞信息传递过程的影响: 细胞信 际研究的热点另 一类重要的应激蛋白是金属硫蛋 息传递是80 年代以来生物学研究领域中最活跃的部 白( metallothionein,MT) 一种低分子量富含半胱 分之一细胞内信息传递系统的基本结构主要由特 氨酸具有热稳定性的金属结合蛋白, 可被有毒金属 异性的膜受体G 蛋白一系列第二信使[ 如: cAMP 如镉汞砷等所诱导近年来发现, 接触其他的化学