以P_糖蛋白为靶点肿瘤多药耐药逆转剂.pdfVIP

《生命的化学》20 10 年30 卷5 期 ● 小综述 · 699 · CHEMISTRY OF LIFE 20 10 ，30(5) 文章编号: 1000- 1336(2 0 10)0 5-0699-0 5 以P-糖蛋白为靶点的肿瘤多药耐药逆转剂 谢　婷　冯璐璐　刘瑞媛　李发荣 陕西师范大学生命科学学院，西安7 10062 摘要：肿瘤的多药耐药性( m u l t i d r u g r e s i s t a n c e , M D R ) 是导致化疗失败的主要原因，因此寻找高效低毒的M D R 逆转 剂已成为肿瘤药物开发领域的热点。P - 糖蛋白是引起多药耐药性产生的重要因素之一，也是目前肿瘤多药耐药逆 转剂最重要的药物靶点。本文介绍了P - 糖蛋白的结构、功能和作用机制，以及以P - 糖蛋白为靶标的肿瘤多药耐药 逆转剂的开发现状。 关键词：多药耐药；P - 糖蛋白；逆转剂 中图分类号： 化疗在肿瘤治疗中的地位非常重要，而化疗过 P-gp 是ATP 结合盒式转运家族的一员，其主要 [ 1] 的生理功能是防止机体对有害物质的吸收和介导物 程中产生的多药耐药性是肿瘤治疗的主要障碍 ， 也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。因此，寻 质的输出，从而保护大脑、睾丸、胎儿和骨髓等重 [6] 找高效、低毒、作用靶点广泛的多药耐药逆转剂已 要组织和器官。P-gp 最早由Juliao 等 首先发现并确 成为肿瘤研究领域的热点。肿瘤的多药耐药性 认其与药物的外排相关，随后越来越多的研究发 [7] (multidrug resistance, MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤 现P-gp 与MDR 的产生有关 。在人类，P- 糖蛋白由 药物出现耐药的同时，对其他结构各异、作用机制 2个多药耐药性基因(multidrug resistance gene, mdr)编 [2 ] [8] 不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象 。引起肿 码 ，其中mdr1 与多药耐药有关。几乎所有人类肿 瘤MDR 的机制很复杂，目前已知的机制有：谷胱甘 瘤细胞均有不同程度的P-gp 表达，但在对化疗不敏 肽S- 转移酶的过度表达，DNA 拓扑异构酶II 表达上 感或疗效差的肿瘤细胞中往往有较高的P-gp 表达水 [9] 调或者DNA 拓扑异构酶II 基因突变，抑瘤基因p 53 平 。由于P -gp 在引起细胞产生耐药性中的重要作 的突变或B c l- 2 基因的过表达，肺耐药相关基因及 用，它是目前所有药物转运蛋白中研究得最多，最 [10