新药物靶点肝X受体.pdfVIP

食品与药品 FoodandDrug 2009年第 11卷第05期 · 综 述 · 新的药物靶点肝x受体 黄 锋 一，杜冠华h (1．中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心，北京 100050；2．汕头大学医学院，广东 汕头 5l50311 摘 要：核受体是一类能与DNA应答元件结合的配体依赖性激活的转录调控因子。肝x受体 (1iverxreceptors， LxRs)是核受体超家族的成员，一种体内胆 固醇感受器，控制着胆固醇的吸收、代谢 、转运和分解等过程。LXRs 可作为新的胆固醇代谢异常相关疾病的治疗靶点，LxRs激动剂可用于治疗动脉粥样硬化、II型糖尿病、阿尔茨海 默病 (AD)、高血压 、肿瘤 、胆结石、肺炎性疾病及皮肤病等。以LxRs为靶点 ，寻找 LxRs特异性激动剂 ／ 拮抗剂 ，或能影响LxRs发挥转录 因子作用的物质，对研究代谢性疾病 、AD等的发病机制及发现新的药物将是很 好的途径。 关键词：核 受体 ；肝 x受体 ；药物靶点 中图分类号：R962 文献标识码：A 文章编号 ：1672—979x(2009)05一o046—05 LiVerXReceptOrs：NewDrugTarget HUANG Feng ，DU Guan-hua (1． ffnl Q厂^ rf dfc，C ，zP Ac ，， fc以Zcfnc ，P ，zgl00050，I：f以；2．^ c口f CD g 以fD ，，zfVP， ， 以，zfD“515031，C，2 以) Abstract：Nuclearreceptors(NRs)f0m ala唱esuperfamilyofligand—actiVatedtransc邱tionfalctors，whichcaIl bindwithDNAresponsiVeelement．TheliVerXreceptors(LXRs)arethemembersoftheNRssuperfni1y．Asme chOlesterO1receptOrsinViVO，LXRscancOntrOltheabsOI1)tiOn，metabO1ism，transpOrtatiOnanddecompOsition0f cho1ester01．Hence，LXRscanbeusedasatargetgenef0rthether印yOfmetabOlicdiseasesOfcholesterol，suchas anherosclerosis，typeIIdiabetesmel1itus，Alzheimerdisease(AD)，hypertension，tumor，gallstone，pneumonia syndrome，skindisease．MaybeitshallbeagOOdpathwayf0rthepathOgenesisstudyOfmetabOlicdiseasesand new drugdiscoVeryt0findspecificLXRsagonistandantagonistaswellassomesubstancewhichcaninterfereme functionOfLXRs． Keywords：nuclearreceptOrs；liVerX receptOrs；drugta唱 et 1 LXRs概述 等 。LxRs被配体激 活后 ，先与视黄醇类受体 肝x受体 (¨verx receptors，LxRs)是核 (retinoidXreceptor，RxR，NR2B1)形成异源 受体超家族的成员，l995年由willy等从人肝cDNA 二聚体，再与其靶基 因的LXRs调控元件结合 ，通 文库中分离得到，在肝脏表达丰富。LxRs亚家族 过转录调节调控靶基因的表达 l【1。 有2个成员，即LxRO【(NR1H3)和L)(Rp (NR1H2)， 研究表明，LxRs最有效的内源性激动剂是 22 二者在DNA结合结构域和配体结合结构域大约77％ (R)-羟化胆固醇、24(s)一羟化胆固醇和24，25．环氧胆 的氨