阿尔茨海默病主要相关基因及其功能蛋白研究进展.pdfVIP

维普资讯 神经免疫学和神经稍学杂志2006q 』J塑!鲞塑 塑 』!! !!塾． !!! !!!： !呈： 阿尔茨海默病主要相关基因及其 功能蛋白研究进展 蔡建光h。，印大中 (1．湖南师范大学生命科学学院衰老生化研究室．湖南 长沙 410081， 2．湖 省计划生育研究所现l代优生技术湖南省重点变验室，湖南 长沙 410007) 摘要： 与阿尔茨海默病(AD)相关的基因主要有淀粉样前体蛋白基因、载脂蛋白E基因、早老素基因、az巨球蛋 白基因、Tau蛋白基因等 这些基因表达的功能蛋白以各种方式影响神经元的功能，当其表达异常或蛋白加工 异常则患者可能患有以智能衰退为特征的神经退行性疾病。该文就上述基因和其他一些与 AD相关基因的基 本特征及其所表达的异常蛋白如何影响神经元功能作一综述。 关键词 ：阿尔茨海默病 ；基因；蛋 白 中圈分类号：R749．16 文献标识码：A 文章编号：1006—2963(2006J02—0120—04 阿尔茨海默病 (Alzheimerdisease，AD)是一 APP异构体。由该基因的l6、l7外显子编码的含 种最常见的中枢神经系统退行性疾病，以进行性痴 695—770氨基酸残基APP经 f}．分泌酶和 一分泌酶 呆、智能广泛退化为特征，严重危害人类健康 。AD 水解产生的A口片断是AD患者脑中sP的主要成 的主要病理特征为大脑萎缩、脑组织内形成老年斑 分。有关转基因鼠研究表明，AD的发生与 A口的 (senileplaque，SP)、神经纤维缠结(neurofilament 过度表达 以及经p，一分泌酶加工所产生的Ap在 tangles，NFTs)和脑血管沉淀物L1]。AD的病因 脑内堆积和沉淀有关。A口是各种因素诱发 AD的 很复杂，但增龄与遗传因素为众所共识。由于AD 共同通路，是 AD形成和发展的关键因素。Hardy 遗传上的异质性使得 AD的预防和诊断都非常困 等提出的淀粉样蛋 白级联假说认为D]，A口在大脑 难。临床上通常将AD分成 3类：家族性早发、家 皮层的堆积是AD病理发生的早期关键性事件，并 族性晚发和散发性晚发。目前 已知与AD相关的 最终导致 AD的其他病理症状。 基因至少有 5O个[，主要分布在染色体的 1、6、 在正常人脑 内，APP由a一分泌酶水解后释放 l2、l4、17、19号和 2l号，这些基因的变异频率AD 到胞外区，在此过程中将 A口分裂为两半，从而阻 患者较正常人要高 3～5倍，其中有些基因与家族 止AB的形成。当APP基因发生突变后，突变的 性AD相关，有些与散发性 AD相关。该文就近 5 APP产生新的酶切位点，易为 口一分泌酶水解并在 年来有关与 AD相关的主要基因及其功能蛋 白质 一 分泌酶作用下形成游离Ap。Ap越长，毒性作用 的研究进展作一综述 。 越强，这是因为它能聚集到更多的A口装配成不溶 性的共聚体沉淀，这是A口神经毒性的结构基础。 l 淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor 聚集的A口形成不可逆的沉淀，最终导致 SP的形 protein．APP)基因及其产物 ll-淀粉样蛋 成进而引发 AD。 白(amyloidp．Ap) 2 载脂蛋白E(AlniE)基因和 ApoE APP基因位于21q21．121．3，长约300kb，与 AD紧密连锁，含 l9个外显子 (外显子 l一13，13a， ApoE基因定位于 19q13．2，全长 3．7kb，有 4