阿尔茨海默病病因学及发病机制研究进展.pdfVIP

维普资讯 中国现代神经疾病杂志2005年6月第5卷第3期 ChinJContempNeurolNeurosurg，June2005，Vo1．5，No．3 · 阿 尔 茨 海 默 病 · 阿尔茨海默病病因学及发病机制研究进展 陈新平 陈彪 阿尔茨海默病 (Alzheimerdisease，AD)是老年 1．淀粉样蛋白前体基因 首先发现的基因突变 人中最常见的神经系统退行性疾病。其临床特点是 是位于21号染色体上的B一淀粉样蛋白前体基因， 隐袭起病，逐渐出现记忆力减退 、认知功能障碍、行 这些突变位点位于A31肽从 B一淀粉样蛋白前体上裂 为异常和社交障碍。通常病情呈进行性加重，逐渐 解位点(O．／一分泌酶位点)或者位于裂解位点附近 (B一 丧失独立生活能力 ，发病后 l0～20年因并发症而死 和 一分泌酶位点)。这些基因突变可引起家族性早 亡。阿尔茨海默病的病理特征包括，脑神经细胞外 发性阿尔茨海默病。由基因点突变引起的阿尔茨海 出现B一淀粉样蛋白(A31)聚集形成的老年斑，脑神经 默病患者除了发病年龄早以外，在临床和病理改变 细胞内tau蛋 白异常聚集形成 的神经原纤维缠结 上与没有家族史的阿尔茨海默病患者并无区别[21。 (neurofibrillarytangle，NFT)，脑皮质细胞减少以及 目前认为其可能的发病机制为淀粉样肽瀑流学说。 累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。在65 淀粉样肽瀑流学说：此项学说强调 A31聚集在 岁以上人群中，西方约有5％的人罹患此病，85岁以 导致老年斑形成、突触减少、神经功能失调、神经元 上老年人患病率高达47％-50％。我国在 60岁以上 死亡以及有I临床症状的痴呆上起到关键作用。A31 人群中阿尔茨海默病的患病率为3％～5％。阿尔茨海 聚集可形成神经毒素的原纤维 ，并进而组成阿尔茨 默病的病因及其发病机制尚不完全清楚，一般认为 海默病的病理特征之一——老年斑。A31源 自转膜 可能与遗传和环境因素有关。近年来，阿尔茨海默 蛋白(B一淀粉样蛋白前体)。在生理条件下 ，多数B一 病的病因学研究取得了很大进展。笔者拟就阿尔茨 淀粉样蛋白前体由O．／一分泌酶裂解成可溶性的B一淀 海默病的病因学和发病机制的研究进展简述如下。 粉样蛋白前体，B一淀粉样蛋白前体再进一步被 一分 一 、遗传因素 泌酶裂解产生p3。极少部分 B一淀粉样蛋白前体在胞 1907年 Alzheimer首次报告了阿尔茨海默病。 质溶酶体经 B一分泌酶和 一分泌酶作用裂解为A31。 近年来的几项重大发现对遗传因素在阿尔茨海默 B一淀粉样蛋白前体基因产生突变后 ，导致B一淀粉样 病发病中的作用加深了理解：(1)阿尔茨海默病是 蛋白前体主要经B一分泌酶和 一分泌酶作用裂解为 引起痴呆的最常见病因。(2)阿尔茨海默病的病理 A31，A31聚集可形成神经毒性的原纤维 ，并进而形成 特征是脑神经细胞外出现A31肽聚集形成的老年 老年斑，促进阿尔茨海默病病情进展3[1。 斑。(3)A31源 自转膜蛋白B一淀粉样蛋白前体 (beta— 2．早老素一l和早老素一2基因 早发性阿尔茨 amyloidprecursorprotein，APP)，B一淀粉样蛋白前体 海默病与第 l4号染色体上的早老素一l及位于第 l 基因定位于2l号染色体上。(4)21号染色体的三倍 号染色体上的早老素一2基因有关。目前在不同种族 畸形所致的成年伸舌痴愚患者的神经病理特点与 的40多个家系中，已发现早老素一l基因的2