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长寿命浆细胞相关特性及调控机制1 姜萍萍 姜广水 张立军 山东大学口腔医学院(250012) E-mail: gjiang@ 摘 要：浆细胞产生分泌免疫球蛋白，对诱导产生有效的免疫应答是至关重要的，但它们也 能引起严重的自身免疫性病理过程和多发性骨髓瘤。近年来，长寿命浆细胞引起了极大的关 注。本文对长寿命浆细胞的一些生物特性作简要叙述，着重阐述其相关活性分子的转录机制 的调控。 关键词：浆细胞 寿命 转录 调控 1. 引 言 抗某一病原微生物 （如淋巴脉络丛脑膜炎病毒）的特异性抗体在该微生物从体内被清除 之后持续存在相当长一段时间。然而，在血液中抗体的半衰期很短，因此，这表明抗体分泌 细胞 （ASC ）的持续存在并保持着其分泌功能。某一抗原特异的浆细胞在感染两周之内一般 从脾中基本消失，但他们在骨髓中存活可达 1 年，意味着骨髓中浆细胞在不进行DNA合成 （不分裂增殖）的情况下持续存活，并长期产生抗体。用消耗掉体内记忆B细胞和过继性移 植病毒特异性浆细胞的方法证明，相当一部分浆细胞在无相应记忆B细胞存在时仍存活并继 续分泌抗体。因此，尽管有证据表明体内一些特异抗体的长期存在是由于记忆B细胞的持续 分化的结果，但很大一部位持久性抗体源于长寿命浆细胞、且不依赖于抗原的存在与否。虽 [1] 然长寿命浆细胞可在脾中出现，一般认为骨髓是长寿命浆细胞的主要存在场所 。 长寿命浆细胞因几个原因而引起了人们的兴趣。首先，从淋巴细胞生物学的角度来看， 了解骨髓浆细胞存活延长的机制是重要的。然而，在体外培养中，B细胞分化为浆细胞后， 他们停止分化并在几天内死亡。浆细胞的这种易于凋亡的倾向，可能是通过BLIMP1 抑制抗 凋亡BCL-2 家族蛋白A1 （也称作BCL-2A1 ）的表达和诱导促凋亡蛋白如GADD45 （生长抑 制和DNA可诱导损伤 45 ）和CHOP[2] 的表达所致。在体内适当部位 （如骨髓），这种易于凋 亡倾向的逆转主要是因为源于局部的存活信号刺激的结果呢？还是因为长寿命浆细胞 自身 中参与分化的因素改变所致呢？其次，了解浆细胞存活机制的调节对设计疫苗可能很重要。 最后，自身抗体是导致各种自身免疫疾病主要根源；在长寿命浆细胞作为致病性自身抗体来 源的情况下，现有的仅仅通过针对可分裂的细胞或CD20＋细胞的治疗处理措施，不能够清除 掉这些细胞[3,4]，也就无助于疾病的痊愈。近来对易于罹患系统性红斑狼疮的小鼠的研究表 明，40% 的自身抗体分泌性浆细胞是长寿命的、并且不能被抗增殖药物清除[5] 。因此，搞清 楚产生自身抗体的长寿命浆细胞是否能够被杀灭、如何才能被清除或停止自身抗体分泌是非 常关键的。 1 本课题得到国家自然科学基金资助）。通讯作者：姜广水， gjiang@ - 1 - 2. 浆细胞归巢至骨髓的机制 由骨髓中的抗体分泌细胞（ASCs ）所产生的抗体具有高亲和力。此外，以 CD4O 特异 性抗体破坏生发中心反应的实验研究表明，虽然亲和力成熟在生发中心反应停止后继续进 行，但克隆选择是骨髓中产生高亲和力的 ASCs 必需的。骨髓中长寿命浆细胞似乎源于后生 发中心浆细胞，一份报告提供证据表明脾中长寿命浆细胞也可能源于早期滤泡外的应答。 结合选择素的趋化因子受体、整合素和碳水化合物对决定发育中的浆细胞离开生发中心 迁移入骨髓、粘膜或炎症部位的能力很重要[6] 。CXC趋化因子受体 5 （CXCR5 ）和CC趋化 因子受体 7 （CCR7 ）的表达减少，导致了浆细胞对B细胞区和T细胞区趋化因子CXCL13、 CCL19 和CCL21 的反应性的降低[7] 。因此，虽然CXCR5 对早期滤泡外浆细胞的形成并不