翻译后修饰_p53功能调节分子基础_李伟.pdfVIP

《生命的化学》20 10 年30 卷1 期 · 106 · ●Mini Review CHEMISTRY OF LIFE 20 10 ，30(1) 文章编号: 1000- 1336(2 0 10)0 1-0 106-04 翻译后修饰—— p 5 3 功能调节的分子基础 李 伟 李力力 曹 亚 中南大学肿瘤研究所，长沙4 10078 摘要：p 5 3 的稳定与活化是细胞应对癌基因激活或D N A 损伤等刺激的关键早期事件。可逆的翻译后修饰可严密调 控p 5 3 的总蛋白质水平和反式激活能力，对维持正常的细胞生长、抑制细胞的早期癌变及肿瘤的发生至关重要。最 新研究发现，除了磷酸化、泛素化和乙酰化修饰外，p 5 3 还能发生多个位点的甲基化、类泛素化和糖基化等修 饰。这些翻译后修饰之间彼此联系，构成一个复杂的调控网络，对p 5 3 的稳定及其功能产生深远影响。 关键词：p 5 3 ；翻译后修饰；肿瘤 中图分类号：R 7 3 - 3 肿瘤抑制基因p 5 3 被称为 “细胞的看门人”或 langiectasia mutated, ATM)激酶、共济失调毛细血管 是 “基因组卫士”，自被发现以来，一直是研究的热 扩张症和Rad3相关蛋白激酶(ATM- and Rad3-related, [1] 点 。在正常细胞中，p53 通过MDM2(murine double ATR) 、DNA 依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein minute 2)等介导的泛素途径降解而维持在较低表达 kinase, DNA-PK) 、酪蛋白激酶1(casein kinase 1, CK 1) 、 水平。当细胞受到应激刺激时，p 5 3 泛素化降解减 检查点激酶1(checkpoint kinase 1, Chk 1)和Chk2 、胞 少，蛋白质积聚增加，从而发生功能性活化。p53 的 外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, 稳定、与序列特异性DNA 的结合及对下游靶基因的 ERK) 、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK) 转录激活是p 53 活化的经典 “三部曲”，而这种精确 [3] 和p 3 8 激酶等 。还有研究表明，在DN A 损伤诱导 的调控机制依赖于p53 的翻译后修饰。除了磷酸化、 下，除了p53 外，ATM 还能磷酸化MDM2 指环结构 泛素化和乙酰化外，甲基化、类泛素化和糖基化等 域的丝氨酸，减弱MDM2 的寡聚，有效抑制MDM2 也参与了p 5 3 活性的调控。错综复杂的翻译后修饰 [4] 介导的p 53 泛素化 。 构成了p53 调节的分子基础，赋予了p53 蛋白功能的 磷酸化能够稳定并活化p 53 ，主要是由p 53 的 [2 ] 多样性，与肿瘤的发生发展密切相关 。