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肿瘤干细胞学说与肝癌的相关研究进展 　　作者：许刚 作者单位：524001 广东湛江, 广东医学院附属医院肝胆外科 　　肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，在我国每年大约有25万人死于肝癌，位居恶性肿瘤死亡率的第二位，是严重威胁人们健康乃至生命的恶性疾病。目前对肝癌的治疗主要有手术、放疗、化疗及生物治疗等，总体治疗效果不佳。近年肿瘤干细胞(tumor stem cells,TSC)学说备受人们关注，认为肿瘤起源于干细胞，肿瘤的生长是肿瘤中极少量肿瘤干细胞增殖的结果，只有消灭这些细胞才可能彻底治愈癌症。该学说在对传统的肿瘤治疗方法提出严峻考验的同时也为我们提供了一种新的思路。对肿瘤干细胞更好的理解无疑会引导癌症的基础和临床研究、人类肿瘤的分类和新的治疗方案进入一个新时代。作者就肿瘤干细胞及肝癌干细胞的研究现状和对肝癌的治疗启示做一综述。 关键词：肿瘤 干细胞 肝脏 　　1 干细胞与肿瘤干细胞的概念 　　1.1 干细胞(stem cell)是一种未分化的细胞，具有无限增殖、自我更新和多向分化三大主要特点，根据发生学来源可分为胚胎干细胞(embryonic stem cell)和成体干细胞(adult stem cell)。胚胎干细胞是指从受精卵发育到桑椹胚的最原始的一种干细胞，具有发育上的全能性，在理论上可诱导发育成机体中所有类型的细胞、组织或器官。成体干细胞是指存在于已分化组织中的未分化细胞，这种干细胞能自我更新并分化形成该类型组织的细胞，主要参与生理更新、修复损伤破坏的细胞以维持组织的完整性。目前发现干细胞可存在于大量组织及细胞中，如骨髓、外周血、胶质细胞、肌纤维、表皮基底层、胰岛、气管基地细胞、终末胆管细胞等[1]。 　　1.2 肿瘤干细胞概念的提出首先是基于肿瘤细胞和正常干细胞的相似性，即两者均具有无限增殖、多向分化和自我更新的能力。早在19世纪就有病理学家曾观察到肿瘤组织与胚胎组织之间有某些相似性, 由他们的观察结果人们猜想静止的胚胎干细胞可能位于成熟组织里并且在活动期这些细胞可能获得产生癌症的能力。从上世纪中后期开始研究者们进行了大量的实验研究(如对白血病、乳腺癌及脑瘤等的研究)证明肿瘤组织中并不是所有细胞都可形成转移瘤，而是其中少量的特殊细胞有这种功能，即肿瘤细胞组织具有异质性，这些特殊的细胞就是肿瘤干细胞,并且推论是肿瘤干细胞对肿瘤的增殖、转移和复发起决定性作用。Weissman等[3]提出肿瘤干细胞学说，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成,肿瘤组织中存在的一小部分具有干细胞性质的肿瘤干细胞具有无限的自我更新能力,可以产生与上一代完全相同的子代细胞,并且具有多种分化潜能和高度增殖能力,产生不同表型的肿瘤细胞,并使肿瘤在体内不断扩大,或形成新的肿瘤。肿瘤干细胞的概念自推出以来，曾在文献中出现过的名称众多，如癌症干细胞(cancer stem cells, CSC)、致瘤细胞(tumorigenic cells)、致瘤癌细胞(tumorigenic cancer cells)、肿瘤起始细胞(tumor initiating cell,TIC)等，但目前基本以肿瘤干细胞的名称为主。 　　2 肿瘤干细胞的研究现状 　　对肿瘤干细胞的研究首先需要说明两个问题：第一，在肿瘤细胞群体中是否可以识别是哪些细胞亚群产生新的肿瘤;第二，是任何细胞还是仅正常的组织干细胞才是癌症的起源细胞，如果正常组织干细胞是引起肿瘤干细胞转化产生的主要来源，那么癌症干细胞和正常组织干细胞就可能有许多相似的特性[3]，这就涉及到肿瘤的起源问题。目前学术界对肿瘤的起源主要持三种观点：第一种观点即肿瘤干细胞学说，认为是正常干细胞发生基因突变或分化受阻形成TSC进而引起肿瘤的发生。从基因病的观点来看，一个正常细胞成为转化细胞是个逐步积累的过程，致癌性突变至少需要经历4～7次甚至更多次突变，这需要几年甚至几十年的时间，但普通分化细胞的寿命都很短，在发生多次突变之前已经凋亡。而干细胞具有无限增殖能力、寿命长、分裂慢，是发生多次突变进而转化的最好选择。绝大多数肿瘤属于上皮性肿瘤的事实也可说明这一点，容易发生肿瘤的部位如血液、胃肠道、皮肤等正是组织细胞更新频繁的部位，这些部位的干细胞容易获得多次突变而发生致癌性转化。Rubio等[4]将脂肪组织分离的基质干细胞进行长期培养，未给予任何干预的情况下最终转化为肿瘤细胞，并在小鼠体内形成肿瘤，这一定程度上证明了干细胞来源观点的正确性。第二种观点认为肿瘤细胞来源于已分化或未分化的祖细胞(progenitors)，由于癌基因突变而获得自我更新的能力。几个研究组使用 hMRP8 启动子通过转基因作用于定向祖细胞(committedprogenitors