恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进.pdfVIP

科技论坛 ·13 · 恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进 杨 光 (哈药集团制药总厂，黑龙江 哈尔滨 150000) 摘 要：针对恩替卡韦关键中间体的合成_T-艺进行研究，该工艺操作简单、收率高，适合大生产。 关键词：恩替卡韦；合成；工艺 慢性乙肝具有不断损害肝脏 、病程发展可至肝硬化、危及生命 、 苄氧基 一9H一嘌呤一9一基 卜3一苄氧基 一2一【(苄氧基)甲基1环戊醇的 加重心理负担 、影响生活质量等危害。恩替卡韦是慢性乙肝患者抗 合成 病毒治疗的首选。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒 在氮气保护下，将上部反应得到的白色固体 、五毫升无水二氯 (HBV)多聚酶具有抑制作用。恩替卡韦可降低病毒载量，恢复血清 甲烷、零点三毫升无水三乙胺、零点三五克4～甲氧基一三苯基氯甲 谷丙转氨酶(AU1，改善肝组织炎症坏死_1_。本文对恩替卡韦关键中 烷、零点零三克二甲氨基吡啶加入十毫升两颈烧瓶中，再搅拌条件 间体的合成_[艺进行研究。 下避光反应二十五小时。再加入零点零二克二甲氨基吡啶、零点二 1仪器 毫升无水三乙胺 、零点八克4一甲氧基一三苯基氯甲烷避光反应十 DL一380E超声波清洗机 (上海 高创化学科技有 限公司)； 三小时。低温浓缩 ，得淡黄色泡沫状固体，通过硅胶柱层析用体积比 wates2996高效液相色谱仪 ；wates2995二极管阵列检测器 ；TDL一5 3：1的石油醚和乙酸乙酯洗脱，浓缩 ，真空干燥得零点五克白色固 低速大容量平衡离心机(沈阳科之杰实验仪器销售中心)；旋转薄膜 体 ，产率百分之九十。 蒸发仪(上海申生科技有限公司)；HP一1无油真空泵f天津市恒奥科 2．5(2R，3S，5S)一5-[2-【【(4一甲氧基苯基)二苯甲基]氨基 卜6一苄氧 技发展有限公司)；管式离心机(GQ105型，上海离心研究所)；双向磁 基一9H一嘌呤一9一基 卜3一苄氧基 一2一[(苄氧基)甲基1环戊酮的合成 力搅拌器f北京来亨科贸有限责任公司)。 双排管氩气保护，冰水浴下，将十二点四克DMP、十毫升无水吡 2合成步骤 啶、一百三十毫升无水二氯甲烷加入到二百五十毫升三颈烧瓶中， 2．1(】S，2R，3S，5R)一2一(苄『氧基)甲基 卜6一氧杂二环3【．1．0]已一3一 搅拌十五分钟。加入上部反应得到的白色固体的无水二氯甲烷溶 醇的合成 液。18～20％搅拌十二小时。然后加入六百毫升乙酸乙酯 、二百毫升 在氮气保护下，称取五克0s，2R)一2一f(苄氧基)甲基 卜3一环戊烯 10％亚硫酸钠溶液、二百毫升饱和碳酸氢钠和一百毫升饱和氯化钠 一 1一醇(2)、零点一四克双乙酰酮氧钒加入到三角瓶中，再加入十毫 的混合液，搅拌反应五十分钟，加入活性炭，搅拌十分钟。分离有机 升元水二氯甲烷，磁力搅拌五分钟。缓慢点加十九毫升3mol／L的 相，过滤，用饱和氯化钠溶解洗涤两次，低温干燥 ，得棕红色固体。 t—BuOOH的二氯甲烷溶液(五十分钟内加完)，在 18—20℃下搅拌反 3讨论 应3．5小时。将反应液温度降0—1oC，滴加三十毫升饱和亚硫酸钠 目前，生产恩替卡韦片的厂家较少，主要以江苏正大天晴药业 (五十分钟内点加完毕)，滴加过程温度控制在 18—2O℃。搅拌丽小 股份有限公司为主。对恩替卡韦关键中间体的合成工艺进行研究有 时，温度控制在 18—20~C。分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取三 着积极意义。按上述实验方法进行三批生产。结果表明该工艺稳定。 次，合并有机层 ，饱和食盐水洗涤，用薄膜旋转蒸发仪浓缩 ，得棕红 该工艺 比原工艺操作简便，收率高。 色液体 ，收率 85％。 参考文献 2．2(1S，2R，3S，5R)一3一苄氧基 一2[(苄氧基)甲基 卜