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连续用药中药物效应减弱发生的机制 肿瘤耐药基因的研究 06级华临二班 李岩 068612077 影响化疗效果的一个重要问题是发生了对细胞毒药物的耐药性。耐药性的产生机制，尤其是多药耐药性问题是目前研究的一个重点。耐药发生的机制DNA修复能力的增强与耐药的关系DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点，这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复，切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶等的参与。化疗药致使DNA损伤，当二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶活性增强（MGMT）可增加其对化疗药的耐药程度。P-糖蛋白与多药耐药P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。3 . 谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）与肿瘤耐药性GSTs是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参与许多环境毒素的代谢、解毒。根据其在细胞内定位的不同，一般可分为α、μ、π、θ及膜结合微粒体5种类型 。GST-π又称酸性同工酶，是从胎盘中分离出来的一种酸性GST，其基因定位于11号染色体的q13位置。有7个外显子和6个内含子，全长3kb。它与恶性肿瘤关系最密切，约占其总数的90％，主要分布于消化道、泌尿系统和呼吸道上皮。GSH是一种含半胱氨酸的三肽，为细胞内主要的非蛋白巯基。GSTs能够催化机体内亲电性化合物与GSH结合，使有毒化合物增加水溶性、减少毒性，最终排出细胞外。这种结合还可防止有毒化合物与细胞的大分子物质（如DNA、RNA和蛋白质）结合。正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害，而肿瘤细胞可以通过调节GSH水平、增加GST活性等加速化学药物的代谢。拓扑异构酶???? 拓扑异构酶是DNA复制时必需的酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。蛋白激酶C(PKC)PKC是一组Ca2+/磷脂依赖的同工酶，由两个不同的功能部位组成，即与磷脂、甘油二酯结合的疏水性调节部位，以及含有ATP的底物蛋白结合区域，后者是亲水性催化部位。PKC有12种类型，各亚型具有不同的组织表达和特定的细胞定位，其中，PKCα和PKCθ与肿瘤多药耐药的关系最为密切。PKC在机体细胞增值、分化和凋亡信号传导调控方面发挥重要作用，同时在肿瘤发生、发展及对抗瘤因子的反应方面也扮演着重要角色。多药耐药相关蛋白MRPMRP属ABC转运蛋白超家族成员，MRP基因定位于16号染色体p13.1带上，由6500bp组成，编码1531个氨基酸的跨膜糖蛋白，分子量为190kD。耐药的发生与依赖ATP的谷胱甘肽S结合载体（glutathione-S-conjugate carrier）活性提高的缘故，谷胱甘肽S结合的输出载体又称为GS-X泵，它可将阴离子的共轭物排泄出细胞，并在清除外源性毒素中发挥作用。肺耐药蛋白（LRP）???? 是1993年由Scheper等在1株无p-gp表达的对多种药物耐药的非小细胞肺癌细胞系SW-1573中最先发现的与多药耐药有关的蛋白称LRP。LRP基因定位于16号染色体，LRP的cDNA全长2688bp,编码896个氨基酸，分子量为110kD，主要位于胞浆，呈粗颗粒状或囊泡状。MVP可通过两种途径引起MDR:一是封锁核孔,使药物不能进入细胞核,二是使进入细胞内的药物转运至胞质中的运输囊泡,呈房室分布,最终经胞吐机制排出。乳腺癌耐药蛋白（BCRP???? BCRP定位于染色体4q22，含有一个开放读框（ORF），编码一个633氨基酸的蛋白，至少与50个ATP结合盒(adenosine triphosphate -binding cassette,ABC)膜转运蛋白具有同源性。BCRP结构的最主要特点是只有一个ATP结合结构域和一个疏水性的跨膜结构域,这与典型的ABC转运蛋白明显不同,后者往往由两个同源部分组成,每个部分含有一个ATP结合结构域和一个疏水性的跨膜结构域。因此,称BCRP为半转运蛋白,推测可能本身或与其它转运分子形成二聚体或多聚体而发挥作用。细胞凋亡与耐药p53、bcl-2和c-myc发生缺失、突变等导致表达异常（突变型）时，对凋亡过程调控异常，可抑制化疗药物诱导的凋亡，导致耐药，同时也可特异性激活MRP-1／P-gp，产生MDR。c-myc基因很可能参与了mdr1基因的调控。半胱氨酸蛋白水解酶和耐药：天门冬氨酸半胱氨酸特异性蛋白酶家族即caspase家族，亦称ICE/CED-3家族，是一组与细胞凋亡有关的蛋白酶，也参与MDR。Topo