病因与发病机制.docVIP

M3a(粗颗粒型)：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。M3b(细颗粒型)：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小,而密集分布 急性早幼粒细胞白血病M3型急性早幼粒细胞白血病M3型概述： 急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemiaAPL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。 APL除具有一般的AML的临床表现外，还具有下列特征：①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；②常伴有出血倾向发生率达72%～94%，严重者出现DIC；③90%的患者出现特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变；④对化疗敏感但早期死亡率高尤其在甲细胞毒细胞药物化疗时约有10%～20%患者死于时期出血；⑤维A酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；⑥持续缓解时间较长。以往APL的治疗效果很差预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血(DIC)或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡近年来随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善早期死亡率明显下降。急性早幼粒细胞白血病M3型-流行病学：急性早幼粒细胞白血病在临床上并不少见，病人常较年青年龄中位数30～38岁10岁以下者罕见据中国完全统计M3的发病率高于西方国家的10%左右，占同期AML的18.7%有的地区如东北油田M3的发病率在AML中可能高达20%～30%，甚至更高，国外资料显示，欧洲中南美洲的拉丁裔民族发病率较高APL约占成人原发性AML的10%～15%，不过也可存在年龄和种族的差异。急性早幼粒细胞白血病M3型-病因：原发性APL的病因目前尚未完全清楚继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。急性早幼粒细胞白血病-发病机制：急性早幼粒细胞白血病M3型-病理检查：APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp包含9个外显子和8个内含子。t(15；17)易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能RARα基因位于染色体17长臂2l区带其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上转录调节许多基因。PML是一核蛋白从氨基端到羧基端包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构(又称核小体多蛋白核器)中。POD在核中呈斑点状数目15～20个PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中PML也可能起重要作用。在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位即发生t(15；17)(q22；q21)PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用抑制早幼粒细胞分化成熟；②PML去定位形成上百个细小颗粒分布在核及胞质中使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍导致细胞增殖，凋亡减少；③RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR＝核受体共抑制物，HDAC＝组蛋白去乙酰化酶)结合在生理剂量的维A酸作用下RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合抑制RARα所调节的靶基因抑制了早幼粒细胞的分化成熟并使其增殖引起M3型AML在治疗剂量下ATRA可降解PML-RARα此外ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1P/CIF等蛋白其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复早幼粒细胞乃分化成熟。1%～2%的APL有变异型t(11；17)(q23；q21)使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因(PLZF)与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα