匹伐他汀中间体的合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 第 3O卷第 1期 方正等 ：匹伐他汀 中间体 的合成工艺改进 65 化学试剂，2008，30(1)，65～66 匹伐他汀 中间体 的合成工艺改进 方正 ，杨照 ，韦萍 ，王志祥 (1．南京工业大学 制药与生命科学学院，江苏 南京 210009； 2．中国药科大学 药学院，江苏 南京 210009) 摘要 ：以2一氨基一4一氟二苯 甲酮和 3一环丙基．3一氧代丙酸乙酯为原料 ，在质子酸催化下缩合得到 2一环丙基．4一(4-氟苯基)一3一 喹啉 甲酸 乙酯 ，再在 一78℃条件下通过 LiA1H4还原，得降血脂药匹伐他汀(Pitavastatin)的重要 中间体2一环丙基一4一(4一氟苯 基)一3喹啉甲醛 ，总收率 64．4％。采用一步还原获得 目标产物 ，省略了从酯还原成相应醇的过程 ，缩短 了反应步骤 ，简化 了操作 。化合物 的结构经 MS、HNMR确证 。 关键词 ：匹伐他汀；中间体 ；合成 中图分类号 ：0626．32 文献标识码 ：A 文章编号 ：0258—3283(2008)O1—0065—02 匹伐他汀钙 (PitavastatinCalcium)的化学名为 1 实验部分 (+)一双 {(3 ，5S，6E)．7．[2．环 丙基．4一(4-氟苯 1．1 主要仪器与试剂 基)一3一喹啉基]．3，5一二羟基．6．庚酸}单钙盐 ，系新 Agilent1100LC／MS质谱仪 ；BrukerAV．500型 型他汀类降血脂药物 ，对 HMG．CoA还原酶抑制作 核磁共振仪 ；DionexP680HPLC仪 ；岛津 GC一14C 用强 ，同时具有作用时 间长 、耐受性好 、安全性高 气相色谱仪 ；天津大学精密仪器厂 YRT．3熔点仪 等特点_1j，具有广阔的市场前景 。 (温度计未校正)。 国外报道的匹伐他汀的合成方法较多[2-83，尽 2．氨基．4．氟二苯 甲酮购于上海邦成化工有 管合成路线不同，但它们使用 了共 同的中间体 2． 限公司(质量分数 99％)；3-环丙基．3．氧代丙酸 环丙基．4．(4．氟苯基)．3．喹啉甲醛 (1)。 乙酯参考相关文献 [10]自制 (环丙基 甲基酮在 文献报道 的化合物 1的合成方法主要有两 Nali作用下与碳酸二 乙酯缩合 ，收集馏分 ，产率 种 ：1)2．氨基．4．氟二苯 甲酮 (2)与 3．环丙基．3．氧 76．1％，GC测得摩尔分数 98％)；四氢 呋喃经无 代丙酸 乙酯 (3)缩合得 2．环丙基．4．(4-氟苯基)．3． 水处理 ，其他试剂均为分析纯。 喹啉甲酸乙酯 (4)，再用二异丙基氢化铝还原得 2． 1．2 合成步骤 环丙基．4．(4．氟苯基)．3．喹啉 甲醇 ，然后选择性氧 1．2．1 2-环丙基．4．(4-氟苯基)．3．喹啉 甲酸乙酯 化醇羟基为醛基得化合物 1[23；2)化合物 2与 3． (4)的合成 环丙基．3．氧代 丙腈 缩合得 2．环 丙基．3．氰基．4． 将43g(0．2oto1)2．氨基-4．氟二苯 甲酮 (2)和 (4-氟苯基)喹啉 ，再选择性还原氰基为醛基得化 500mL无水 甲苯形成 的溶液倒入带有分水器 的 合物 1[93。上述两种方法都有不足之处 ：方法 1 反应瓶中，依次加入 34g(0．22oto1)3．环丙基．3．氧 步骤较多，总收率较低 ；方法 2中氰基还原为醛基 代丙酸 乙酯 (3)和 1mL浓硫酸 ，加