深入的的研究慢性砷中毒的分子作用机制.pdfVIP

担地劫竣途志巡丛红坦业生峻 互~ 升 』幽些。塑卫!塑巡23,N ·述评 · 深人研究慢性砷中毒的分子作用机制 孙贵范 自20世纪80年代中国大陆、孟加拉、印度等 了对砷毒性的重新认识，对评价砷中毒患者的不同 因饮用高砷水爆发大面积砷中毒以来，慢性砷中毒 临床症状可能开辟重要途径。比如，暴露相同浓度无 已引起全世界各国政府和研究工作者的高度重视。 机砷但症状却不同的患者可能与砷代谢物种类、比 随着高砷饮用水在许多国家，特别在亚洲地区陆续 例及量有关，而涉及氧化还原和甲基化的因素一定 被发现，加上在我国还同时发现因燃用高砷煤诱发 影响砷在体内的代谢过程，进而影响砷的毒性表达。 的慢性砷中毒，估计全世界受高砷危害的人口可超 如果密切结合砷中毒患者开展研究。有可能取得突 过4700万，慢性砷中毒患者可达数十万人。仅我国 破性进展。 目前病区人口就达300万，且还在进一步扩大。慢 2.基因突变和染色体畸变的诱导:目前研究表 性砷中毒正在对人类健康构成严重威胁。尽管流行 明，砷不是直接致突变物，但可以改变染色体的完 病学研究已证明慢性砷中毒可致皮肤损伤，手脚掌 整性。用噬菌体DNA杂交试验和培养的人琳巴细 部皮肤角化以及其他脏器损伤，特别可引起皮肤癌 胞的单细胞凝胶电泳((SCGE)检测各种砷化物的遗传 和内脏肿瘤高发，但慢性砷中毒的分子作用机制研 毒性，发现MMA.和DMA可以引起DNA的直接 究进展一直滞后，其原因可能与这一疾病爆发发现 损伤，其损伤力比亚砷酸盐分别大77和386倍。用 较晚;其次，砷代谢及毒性作用的种属差异太大，动 培养的人成纤维细胞实验发现，亚砷酸盐可诱导微 物实验研究结果和人类中毒不相符;另外，砷作为 核形成，而CAT和N一乙酞半脆氨酸可抑制微核的 确定的人类致癌物，是至今在动物身上未能获得致 形成。在饮用含砷水的人群研究中，发现膀脆剥落 癌模型的极少数致癌物之一。这一切影响了砷作用 物中有微核形成。砷中毒病例组各染色体类型畸变 机制研究进展。近年来，砷在体内代谢模式，诱导墓 (如缺口，断裂，和断裂交换)频率和染色体类型崎 因突变和染色体畸变，影响信号传导、细胞周期调 变频率显著增加。在正饮用含砷井水的居民中，发 控、分化和凋亡以及诱导氧化应激等方面取得一定 现尿中MMA与总砷的比值与染色体畸变 (包括缺 进展。本期刊登的几篇论文，反映了我国学者在某 口)数呈正相关，DMA与总砷比值与染色体畸变(包 些方面的研究水平。 括缺口)数呈负相关。因此，有人提出砷暴露人群淋 鉴于慢性砷中毒的上述特点及国内外研究进 巴细胞染色体类型的畸变可能是预测其癌症发生 展和热点，我国学者应充分利用我国慢性砷中毒的 有用的生物标记物。但是，充分的流行病学调查资 现场和暴露人群资源，结合实验室的现有条件，在 料尚欠缺，这方面研究对我们评价病区高砷暴露者 下列几方面开展深入研究。 及砷中毒患者发生癌症危险性可有大量工作可做。 I.不同形态砷代谢物的毒性研究:目前，对无机 3.影响细胞信号传导、细胞周期调控、分化和 砷((iAs)进入体内在肝脏发生生物转化的基本过程已 凋亡:一些研究证明，砷可以干扰多种与肿瘤发生 基本清楚:iAs还原二A}一甲基化一MMAV-还 相关的细胞信号传导通路，可促进DNA合成和进 原一MMAL-甲基化一DMAV一还原一DMAm。以前 入s期的细胞比例增加。砷酸盐和亚砷酸盐均可诱 的研究证明，5价甲基砷(MMAV)远不如无机砷化合 导C-JunN末端激酶ONKs)的激活。iAs.可以诱导 物的毒性强，当时几乎没有人研究3价甲基砷(MMA) 几种蛋白激酶C(PKC)由胞浆向胞膜上易位，并激 的相对毒性。2001年Aposhian等用仓鼠评价