单纯疱疹病毒胸苷激酶基因联合更昔洛韦治疗肿瘤机制.pdfVIP

52 食品与药品 FoodandDrug 2007年第9卷第02A期 单纯疱疹病毒胸苷激酶基因联合更昔洛韦治疗肿瘤的机制 李 辉 ，吴新荣 (1．华南理工大学轻工与食品学院，广东 广州 510641；2．广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010) 摘 要：单纯疱疹病毒胸营激酶基因 (HSV．TK)与抗病毒药物更昔洛韦 (GCV)组成的药物敏感基因疗法在肿 瘤基因治疗领域中引人注 目，它产生的旁观者效应在一定程度上弥补了基因载体转染率不高的问题，在肿瘤 自杀基 因疗法中发挥着重要的作用，现对 HSV—TK／GCV治疗肿瘤机制及其应用趋势作一综述。 关键词 ：单纯疱疹病毒胸昔激酶基 因，更昔洛韦 ；旁观者效应 中图分类号 ：R979．1 文献标识码：A 文章编号：1672-979x(2006)02—0052—04 Mechanism researchofHSV-TK／GCVsystem ontumorgenetherapy LIHui·¨．WUXin-rong (1．SchoolofLightIndustryandFoodSciences，SouthChinaUniversityofTechnology,Guangdonga Guangzhou510641China；2．DepartmentofPharmacy．Genera，Hospita，ofGuangzhouMilitaryCommand, GuangdongGuangzhou510010ChinaJ Abstract：Herpessimplexvirus-thymidinekinasegene／ganciclovirsystem wasnoticeableintumorgenetherapy． ItsbystandereffectproducesamarkedeffectinsuicidegenehterapyontumorbecauseitCna makeuphtelow trna sfectionefficacyofgenecarrier．Thisarticlereviewshtehterapymechna ismsnadhteapplicationtendencyof HSV-rI1Kl／( ． Keywords：herpessimplexvirus—htymidinekinasegene；gnaciclovir；bystnadereffect 胸苷激酶 (TK)基因存在于疱疹病毒、细菌 TK／GCV将是重要的抗肿瘤治疗方法之一。 和哺乳动物细胞中，但不同来源的TK基因，其结 1 HSV．TK／GCV系统的直接杀伤作用 构及蛋白质产物的相对分子质量、理化性质、生化 细胞转染HSV—TK基因后可将无毒性前体药物 功能等差异很大。哺乳动物细胞TK底物范围较窄， GCV单磷酸化，继而在细胞的一磷酸鸟昔激酶或细 只有疱疹类病毒的TK可以催化一些核昔类似物磷酸 胞内其他激酶的作用下进一步磷酸化为二磷酸化和三 化，发挥对哺乳动物的细胞毒作用。自1986年首次 磷酸化产物，以此作为dGTP的竞争性抑制物，掺 报道单纯疱疹病毒胸苷激酶基因 (HSV．TK)可提 入到合成的DNA 中，引起碱基配对错误、DNA断 高抗病毒药物更昔洛韦 (GCV)对肿瘤细胞的杀伤 裂、姐妹染色单体交换和致死性基因失稳等，或通 敏感性后，药物敏感基因疗法就成为众多研究者争 过抑制细胞DNA聚合酶的活性，进一步阻止DNA的 先探索的焦点。在近 1O年，学者们将HSV．TK基因 合成，导致细胞分裂阻抑或死亡。由于GCV不是哺 通过病毒载体转染多种肿瘤细胞并给予更昔洛韦， 乳动物细胞胸苷激酶的良好底物，因此对人体是低 体内外试验结果表明，更昔洛韦对肿瘤细胞的杀伤 毒或无毒的。 作用都很明显，此外HSV．TK／GCV系统独特的 “旁 2 旁观者效应及其可能的发生机制 观者效应”还可以放大治疗效果，吸引了众多肿瘤 1986年Moolten等…首次用HSV-TK基因转导联 患者 自愿接受试验，大量临床试验资料显示，HSV— 合GCV治疗肿瘤时就 已发现，将HSV—TK+，J、鼠肉瘤 收稿日