肝移植缺血再灌注损伤分子机制地研究进展.docVIP

肝移植缺血再灌注损伤分子机制的研究进展 　　作者：林峰,综述,傅志仁,审校　　作者单位：第二军医大学第二附属医院 全军器官移植研究所，上海 200003 　　【摘要】肝脏缺血再灌注损伤的过程是许多相关因子联合作用产生级联反应导致最后的肝脏功能衰竭。虽然有关缺血再灌注损伤对于器官移植成功重要性的认识已经超过40年，但是器官保护中大部分的临床进步是以经验总结为主，并不完全了解缺血再灌注过程中涉及的分子机制。本文对相关文献作一综述，有助于对缺血再灌注损伤中复杂的分子基础有更好的了解。 　　【关键词】 肝移植;缺血再灌注;综述文献 　　缺血再灌注引起肝脏损伤是一个连续不断的过程，并最终导致肝细胞损伤[1]。这个过程是在肝脏短暂低氧并再氧合时触发，临床上许多情况下可发生肝脏缺血再灌注，例如肝脏低灌流状态，各种各样的外科手术操作以及移植中的供体器官切取。实际上肝脏缺血再灌注损伤是抗原成分获取的结果，是影响肝脏移植结果的重要因素。引起10%左右的早期移植后器官功能衰竭，并且急性和慢性排异的发生率较高[2-3]。此外，由于边缘性供肝对缺血再灌注非常敏感，这加剧了供体器官的短缺。因此减少缺血再灌注损伤能增加获得手术成功的患者数量。近年来，随着器官移植的迅速发展，器官保护有关的问题再次成为研究的热点，本文对相关文献作一综述，有助于对缺血再灌注损伤中复杂的分子基础有更好的了解。 　　1 肝脏缺血再灌注损伤的分子机制 　　1.1 细胞级联反应 肝脏缺血再灌注损伤的过程是许多相关因子联合作用产生级联反应导致最后的肝脏功能衰竭。大量的证据证明Kupffer细胞、中性白细胞、内皮细胞以及反应性氧族在缺血再灌注损伤的发病机制中起了重要作用，这种相关的级联反应过程导致最终结果是组织结构的改变并引起肝细胞功能的衰竭。在缺血肝脏再灌注后发生的组织病理学的改变包括细胞肿胀、空泡形成、内皮细胞破裂、中性粒细胞浸润。移植肝脏的冷缺血后再灌注肝脏组织的窦状隙内皮细胞凋亡和凝固性坏死明显增加[4]。微循环改变减少了肝脏灌流，在再灌注后48 h内达到高峰。受缺血再灌注打击后的肝脏结构的恢复需要2周的时间。 　　肝脏缺血再灌注损伤首先引起组织低氧妨碍了细胞间能量代谢和酶的功能，导致三磷酸腺苷耗竭、细胞内钠蓄积及细胞水肿。细胞在再灌注时的能量状态对于细胞的恢复是非常重要的。再灌注能复苏细胞，但是同时可以诱导进一步的损伤，再灌注后红细胞、中性粒细胞、血小板黏附到内皮细胞，并且肝脏窦状隙充血，导致微循环障碍[5]。缺血再灌注引起的肝脏内皮细胞反应是一个重要的级联反应诱发因素，同时内皮细胞是对肝脏缺血再灌注耐受性最差的肝脏非实质细胞[6]。内皮细胞在缺血再灌注过程中被激活而表达一系列的表面黏附分子及MHC抗原，启动内皮组织和中性粒细胞间的相互作用。中性粒细胞的积蓄和活化加剧了微循环障碍并且移行进入损伤组织。一旦外渗和移行发生，中性粒细胞具有极强的破坏能力。这种可能通过整合素和细胞内黏附分子介导的两种分子的相互吸附，导致中性粒细胞诱发对肝细胞的损伤。中性粒细胞激活中毒性酶类例如弹性蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，而且产生氧自由基[7]。Amersi等[8]报道重组体PSGL-Ig阻断中性粒细胞P选择蛋白间的相互作用能明显减轻鼠肝冷缺血后再灌注引起的肝细胞损伤。此外，采用rPSGL-Ig治疗能明显改善肝功能，降低髓过氧化物酶(MPO)活性，改善肝细胞损伤引起的主要组织学特征，减少移植物内单核细胞浸润及巨噬细胞/Th1型促炎症反应细胞因子的表达，从而减轻中性粒细胞在组织中的浸润。 　　Kupffer细胞是另一种与肝脏缺血再灌注损伤有关的非实质细胞，这种驻留型巨噬细胞可出现在肝脏的窦状隙内，肝Kupffer细胞在肝脏再灌注时被激活，产生一系列炎症性细胞因子(PGs，PAF，IL-1，TNF-Α，IL-6，IFN-Γ)和氧自由基，这些作为直接的细胞毒素作用于内皮细胞和肝细胞，导致肝脏损伤。 　　1.2 T细胞 以往推测随着缺血时间延长会使移植物更具有免疫原性，而且T细胞的免疫反应随之增强[9]。越来越多的证据表明T细胞在介导缺血再灌注引起的短期和长期损伤中起重要作用，这就能够解释为什么缺血再灌注会引起迟发性移植物功能丧失[10-11]。全身性免疫抑制剂(CsA，FK506)可减轻肝细胞缺血再灌注后损伤，提示T淋巴细胞参与了损伤的病理生理过程[12]。Shen等[13-14]发现T淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较对照组明显减轻。Kaudel等[15]发现给予FTY720治疗能阻断大鼠肾脏缺血再灌注损伤的发生，同时使大量外周血中的T细胞进入淋巴结后发生重新分布进入再循环。Khandoga等[16]发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦