第五章外源化学物致癌作用.pptVIP

外源化学物致癌作用 环境有害因素特别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一，因为： ①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化； ②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关,但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因； ③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。 研究致癌物的历史 1775年——英国Pott 阴囊癌（ 煤烟） 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌（染料） 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌（煤焦油） 1930年——多环芳烃 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌（染料） 肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。 一、 化学致癌机制 二、 化学致癌物的分类 三、 观察化学毒物致癌作用的基本方法 一、化学致癌机制 (一)化学致癌的遗传机制学说(体细胞突变致癌学说） 即造成体细胞DNA损伤而引发肿瘤 致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响 1.化学致癌的多阶段学说--- 引发阶段 促长阶段 进展阶段 （initiation） （promotion）（progression） 1)引发阶段 / 启动阶段 致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用（突变细胞、启动细胞），不可逆 经细胞分裂增殖固定下来 剂量－反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应 存在自发的引发作用 对外源性化合物和其它化学因素敏感 引发作用必须发生在促长作用之前，“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤 3)进展阶段 2)抑癌基因 (anti-oncogene) (二)化学致癌的非遗传机制学说 细胞异常增生 肿瘤指正常细胞在致癌因素的长期作用下，出现过度增生或异常分化而形成的新生物。增生可分为良性增生与异常增生或称恶性增生。大量研究证明慢性炎症的刺激可以诱导局部组织的增生，反复的刺激可使良性增生发展为异常增生，最终导致肿瘤的发生。癌前病变。诱发与致癌过程相关的细胞增殖的机制主要有两种；再生细胞增殖和有丝分裂引起细胞增殖。 已鉴定的人类主要环境致癌因素 化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物等 饮食中的污染物：如黄曲霉素 物理因素：如紫外线、石棉、氡 致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乙肝病毒和丙肝病毒 某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、过度脂肪摄入等 三、环境化学致癌物的评价 哺乳动物长期致癌试验 目的：确定受试化学物对实验动物的致癌性、剂量-反应关系及靶器官。 何时考虑做该实验： ①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③重复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 （一）试验动物 物种和品系：在选择品系时应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的品系。 要求用两种实验动物，常规选用大鼠和小鼠，也可用仓鼠。 性别：为接近人类情况，应使用同等数量的雌雄两种性别的动物。 动物数： 每组至少有雌雄各50只动物，在出现第一例肿瘤时，每组还有不少于25只存活动物。 年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。 2 剂量选择 致癌试验一般设三个试验组（即高、中、低）和一个对照组。 美国癌症研究所（NCI）推荐以最大耐受剂量(MTD)为高剂量：最大耐受剂量是由90天毒性试验来确定的，此剂量应使动物体重减轻不超过对照组的10％，并且不引起死亡及导致缩短寿命的中毒症状或病理损伤。 中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水平的1/2或1/3。低剂量组应不影响动物的正常生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。但低剂量组应高于人的接触剂量，一般不低于高剂量的10％。中剂量组介于高、低剂量之间. 同时应设阴性(溶剂或赋形剂)对照组。必要时可设阳性对照组，阳性致癌物最好与受试物的化学结构相近。 3、染毒途径 经口染毒是将受试物给予实验动物的常用途径，一般把受试物掺人饲料或饮水中连续给予动物(5～7天/周)。若掺入后的适口性不良，可用灌胃法。掺入浓度要定期监测，观察其均匀性和稳定性，掺入的浓度一般不超过5％。 经皮染毒，涂敷受试物的面积一般不少于动物