第六章抗生素.pptVIP

第六章 抗生素 Antibiotics 6.1 绪论 定义：细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物及其类似物；对病原微生物或肿瘤有杀伤和抑制作用 微生物来源 合成来源 特定活性 临床应用：抗细菌、抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂、免疫抑制 6.1 绪论 抗生素发展史 1929年报道青霉溶菌环 1938年分离鉴定青霉素结构 1943年发现链霉素 1950-70年代，抗生素大发展时代 6.1 绪论 抗生素的分类 β-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内脂类 四环素类 其它类 6.1 绪论 抗生素的作用机制 6.2 β-内酰胺类抗生素β-Lactam Antibiotics 概论 6.2.1β-内酰胺类抗生素的结构类型 没有骈合环结构 6.2.1β-内酰胺类抗生素的结构类型 骈合一个饱和五元环结构 6.2.1β-内酰胺类抗生素的结构类型 骈合一个六元环结构 6.2.1.1β-内酰胺类抗生素的结构类型 骈合一个不饱和五元环结构 6.2.1.2β-内酰胺类抗生素的结构特点 6.2.1.2β-内酰胺类抗生素的结构特点 三个或者两个手性中心决定的立体化学 6氨基青霉烷酸：2S，5R，6R 7氨基头孢霉烷酸：6R，7R 取代基以特定构型存在 取代基位于环平面下为α键：虚线 取代基位于环平面上为β键：实线 6.2.1.2β-内酰胺类抗生素的结构特点 非平面性 β-内酰胺平面和骈合环平面不共面 沿N1-C5(C6)轴线折叠 6.2.1.3β-内酰胺类抗生素的作用机制 青霉素结合蛋白Penicillin-Binding Proteins PBPs PBPs参与细菌细胞壁的合成 PBPs是细菌特有的蛋白，人体内没有——选择性高 β-内酰胺类抗生素毒性小 6.2.1.3β-内酰胺类抗生素的作用机制 PBPs的底物是肽聚糖，肽聚糖末端有D-Ala-D-Ala结构 β-内酰胺类抗生素的空间结构与D-Ala-D-Ala类似 6.2.2青霉素类Penicillins 6.2.2青霉素类 青霉素的缺点 不耐酸：不能口服 不耐酶：容易耐药 抗菌谱窄 容易过敏 不耐酸 β-内酰胺结构的特点 四元环张力大 N原子的孤对电子不能有效共扼 对酸碱环境均不稳定 对酸稳定更为重要 青霉素G酸水解反应 青霉素耐药 细菌产生β-内酰胺酶(β-lactamase)水解β-内酰胺环 细菌在周围产生大量β-内酰胺酶，屏蔽药物 PBPs活性口袋突变，结合能力降低 细菌细胞壁通透性改变 主动外排机制 抗菌谱窄 革兰氏阳性菌细胞壁肽聚糖含量高，革兰氏阴性菌含量低 革兰氏阴性菌细胞壁外还有一层质膜，青霉素不易透过 青霉素G对革兰氏阴性菌作用不佳 易过敏 过敏机制1：青霉素与蛋白质结合，具有变应元性 过敏机制2：青霉素水解开环后形成青霉噻唑，再与蛋白结合，形成青霉噻唑抗原决定簇 过敏机制3：青霉素自身聚合，以及制剂中的高分子杂质引起过敏反应 青霉素的缺点 针对不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄的缺点主要改造分子结构 针对易过敏的缺点主要改善生产工艺 6.2.2.2 半合成青霉素 耐酸青霉素 耐酸青霉素 耐酶青霉素 β-内酰胺酶水解是造成青霉素类药物耐药的重要原因 在R取代部位引入大体积的取代基可以降低药物对β-内酰胺酶的敏感性 耐酶青霉素 广谱青霉素 青霉素G对G+有效，对G-普遍无效 G-普遍无效的主要原因是难以透过磷脂、脂多糖、脂蛋白等结构组成的被膜 通过改变分子极性，改善其透过G-被膜的能力可以扩展药物的抗菌谱 实验表明引入极性基团后，抗菌谱变宽 广谱青霉素 Ampicilin氨苄西林 6位取代可看作一个R-苯基甘氨酸 氨苄西林比青霉素更容易形成多聚物 第一个广谱口服青霉素 水溶液不稳定，室温放置一天全部失效 长效青霉素 2位羧酸成酯：形成前药的常用手段 改善口服吸收 延长作用时间 青霉素类药物构效关系 6.2.3 头孢菌素类Cephalosporins 头孢菌素类抗生素是半合成抗生素 基于天然产物来源的Cephalosporin C 结构改造 头孢菌素类结构的特点 结构稳定 不发生交叉过敏反应 结构稳定 头孢的作用机制 6.2.3.2 头孢的构效关系 7位酰胺侧链的改造 7位α-H的取代 用甲氧基取代α-H，与半合成青霉素6位α-H甲氧基取代一样 耐酶，对因为β内酰胺酶引起的耐药有拮抗作用 此类结构习惯称作头霉素类(Cefamycins) 5位S生物电子等排体替换 3位取代的改造 3位初始结构为甲氧乙酰基 引入不易代谢的-Cl, -Me,四氮唑杂环——药动性质的改造 引入亲水基团——扩大抗菌谱 引入季铵基团——第四代头孢的结构特征之一 药代动力学 药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在动物体内的含量随时间变化规律的科学。主要研究机体对药物的处置的