骨髓增生异常综合征的输血与铁超负荷.doc

骨髓增生异常综合征的输血与铁超负荷 骨髓增生异常综合征(MDS)代表了一组异质性髓系肿瘤，特点是髓系细胞分化成熟异常造血功能衰竭及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化。 比例（%） 低危 中危1组 中危2组 高危组 39 50 63 79 虽然慢性贫血很少是致命性的危害，但它使机体处于慢性病状态中，明显影响患者生活质量。除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。体重70kg男性成人机体平均总铁含量为3 g3.5 g。机体中绝大多数的铁是用于制造血红蛋白，骨髓中的红系造血前体细胞和其他组织需要的铁主要通过衰老的红细胞中铁的循环再利用提供。一般每天只从饮食中吸收12mg铁，以补充机体丢失的量。目前人体中还没有发现去除铁的机制，铁平衡主要依赖对铁吸收的调节。膜铁转运蛋白ferroportin）在细胞铁的输出中起重要作用它在成熟的十二指肠绒毛上皮细胞基底面、脾和肝的巨噬细胞、胎盘的合体滋养层细胞等都有表达膜铁转运蛋白膜铁转运蛋白由于机体排出铁的能力有限，因此，输血依赖性贫血会导致严重的铁超负荷。每月输注U红细胞（每200ml红细胞为1个U）1年蓄积的铁将达到6g。机体持续增加铁吸收，慢性贫血患者蓄积量会更多。 大概在10～20次输注后患者出现铁超负荷，一般1年后或输注红细胞50次后需要开始除铁治疗。长期输血导致的铁超负荷，出现实质组织，如肝脏、心脏，纤维化和功能损害，则为血色病，若仅组织含铁血黄素沉着，为含铁血黄素沉着症。发生输血后血色病通常输血量在10000ml以上，累及的组织有心脏、肝脏、胰腺及其他内分泌腺、皮肤，导致心力衰竭肝纤维化、肝硬化、肝癌糖尿病，不育及生长抑制。NTBI以非功能利用铁形式进入细胞，引发活性氧分子产生。在MDS，NTBI也可以做为无效造血的标志，体外研究分析发现，NTBI与MDS红系无效造血和调亡相关。 三、输血依赖与预后 对于低危组和中危-1组患者，过去认为贫血不影响自然病程，主要以改善血细胞减少导致的症状低强度治疗，包括输血支持为主，但发现在MDS发展过程中，虽然多数患者最终贫血进展到输血依赖，但输血所致的铁超负荷，不仅引起脏器并发症，而且增加了白血病转化的危险。Pavia MDS数据库[4]回顾性分析了467例以WHO标准诊断分型的原发性MDS的预后因素，发现红细胞输注依赖是影响低危MDS生存独立的预后不良因素，输血依赖者的总生存率（overall survival, OS）（HR，2.16，P＜0.01）和无白血病生存率（leukemia-free survival, LFS）（HR，2.02，P=0.01）较非输血者显著降低。以非白血病死亡为终点，MDS的死亡原因依次为：心衰（51%）、感染（31%）、出血（8%）和肝纤维化（8%），在无原始细胞增多的MDS亚型中[包括RA/RAS和del(5q)]输血依赖者因心衰致死更多。平均每月输注的红细胞量对RA/RAS和del(5q)患者的OS也有明显影响（HR，1.54；P＜0.01），RCMD/RCMD-RAS亦如此（HR，1.45，P=0.03）。 对于预后相对良好的低危组和中危-1组MDS患者，生存期相对长，故输血量相对增加，铁超负荷风险相应增加，输血依赖与铁超负荷所致的危险因素会更大。 以血清铁蛋白达1000ng/ml作为轻度的和有临床意义的铁超负荷界限（达到此值的中位红细胞输注量为21U，输血依赖至发生铁超负荷的中位时间为10.8月），每升高500ng/ml则OS显著下降（HR，1.36，P＜0.01）[4]。 日本的资料也表明血清铁蛋白达1000ng/ml有病理意义，在对292例输血依赖的再生障碍性贫血（48%）和MDS（52%）的回顾性分析发现，在75例死亡患者中，24.0%死于心衰，6.7%死于肝功能衰竭；检测了血清铁蛋白者中，＞1000ng/ml（49%）的显著多于＜1000ng/ml者（1%）[5]。 异基因造血干细胞移植前的血清铁蛋白升高亦与总生存率和无病生存率下降显著相关[6]。对590例异基因造血干细胞移植者随访，依移植前血清铁蛋白水平分为4个区间，各自的5年OS为：0～231ng/ml者54%（95%可信区间45%～63%）；232～930ng/ml者50%（95%可信区间41%～59%）；931～2034ng/ml者37%（95%可信区间27%～46%）；＞2034ng/ml者27%（95%可信区间18%～36%）（P＜0.01）[6]。对各类疾病分析发现，血清铁蛋白的水平对生存率的影响主要限于急性白血病和MDS，而MDS者OS下降主要是因为移植相关死亡率升高，铁蛋白超过2515ng/ml者死亡风险显著增加（HR，2