Tanaproget衍生物论文：合成18FPrTanaproget标记率显像剂生物学评价.docVIP

Tanaproget衍生物论文：合成18FPr-Tanaproget标记率显像剂生物学评价 【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录内容。为中国学术资源库知识代理，不涉版权。作者如有疑义，请联系版权单位或学校。 【摘要】Tanaproget是一种新型的非甾体类孕酮受体激动剂,孕酮受体(PR)在乳腺癌中的水平可用来预测和指导以雌激素为靶细胞的激素治疗。FEt-Tanaproget和FPr-Tanaproget是Tanaproget的衍生物,它们同样是孕酮受体激动剂,对PR的选择性和相对亲和性比Tanaproget更高,用放射性核素18F标记,正电子发射断层(PET)技术显像,可通过检测PR的情况,对乳腺癌进行诊断、治疗和预后评估。本论文以2-氨基-5-溴苯乙酮为原料,分别经过格氏反应、N,N’-羰基二咪唑的闭环反应、钯催化交叉偶联反应、烯烃的臭氧氧化还原反应、加热法脱BOC保护基团、DAST氟化反应等得到目标化合物FEt-Tanaproget,通过硼氢化-氧化、甲磺酰氯引入易离去基团甲磺酸酯(OMs)反应、氟化反应得到另一目标化合物FPr-Tanaproget重要的中间产物及目标化合物均经过核磁1H-NMR、红外光谱IR、元素分析、熔点等进行了结构确认。在FEt-Tanaproget和FPr-Tanaproget化合物中选择结构相对稳定的化合物FPr-Tanaproget进行放射性核素18F标记。以自制的易离去基团甲磺酸酯(OMs)为标记前体化合物,在氟多功能模块上合成了18FPr-Tanaproget粗品,前体用量为8mg,经过Sep-Pak C-18柱和HPLC相结合的方法,分离得到放化纯97%的产物,18FPr-Tanaproget的体外性质稳定,室温放置6h,放化纯仍95%。合成加分离的总时间为50min.本实验还对影响标记率的三个因素做了优化,标记率随时间的延长和前体浓度的增大而增大,到了一定值会趋于稳定,温度的升高也会提高标记事,但过高的温度反而对标记率不利。最佳标记的条件是：反应温度100℃、反应时间35min、前体浓度32.7mmol/L,在最佳标记条件下,标记率可达10.9%,是未优化前的2倍。18FPr-Tanaproge初步生物学性质的研究是通过脂水分配系数、血浆蛋白结合率、模型肿瘤鼠PET显像三个方面考察的。在pH=7.0的条件下,18FPr-Tanaproge的脂水分配系数为0.694,在PH=7.4的条件下18FPr-Tanaproge的脂水分配系数为0.568.血浆蛋白结合率三次平均值为33.32%.脂水分配系数和血浆蛋白结合率结果显示,18FPr-Tanaproge的水溶性较好,在体内运输快,能很好的用于PET显像。18FPr-Tanaproge在荷瘤鼠体内PET显像显示,药物在注入后2h能得到较清晰的肿瘤显像,同时骨摄取相对较高,说明体内由于代谢作用,有脱氟现象的存在,但是在人体内的显像还需要进一步研究。与类似化合物对比,18FPr-Tanaproge合成分离时间短,标记率高,是有潜力的乳腺癌肿瘤显像剂。 【关键词】Tanaproget衍生物；合成；18FPr-Tanaproget；标记率；显像剂；生物学评价； 【篇名】~(18)F标记Tanaproget衍生物类孕酮受体显像剂的制备及生物学性质的研究 【目录】~(18)F标记Tanaproget衍生物类孕酮受体显像剂的制备及生物学性质的研究 摘要 3-5 Abstract 5-6 第一章 绪论 10-21 1.1 乳腺癌的危害 10 1.2 医学影像技术在乳腺肿瘤诊断中的应用 10-14 1.2.1 乳腺癌的常规诊断方法 10-11 1.2.2 核医学影像技术的发展与应用 11-12 1.2.3 PET显像技术的特点及优势 12-13 1.2.4 核医学放射性药物(示踪剂)的作用机理及应用 13-14 1.3 乳腺癌的内分泌治疗 14-15 1.3.1 内分泌治疗乳腺癌的原理 14 1.3.2 内分泌治疗乳腺癌的适用范围 14-15 1.3.3 内分泌治疗乳腺癌的优点 15 1.4 孕酮受体配体及其构效关系的研究 15-17 1.5 立题依据 17-21 1.5.1 非甾体类孕酮受体配体 17 1.5.2 Tanaproget衍生物的构效关系 17-19 1.5.3 放射性核素~(18)F的选择 19 1.5.4 课题研究内容及创新点 19-21 第二章 FEt-Tanaproget和FPr-Tanaproget的合成及表征 21-56 2.1 试剂和仪器 21-22 2.1.1 试剂 21 2.1.2 仪器 21-22 2.2 实验方法 22-26 2.2.1 目标化合物FEt-Tanaproget的合成 22-25 2.2.2 目标