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附主要参考文献摘要 Prevention of UV radiation–induced immunosuppression by IL-12 is dependent on DNA repair 译文：IL-12的DNA修复作用可以预防紫外线照射导致的免疫抑制 IL-12的DNA修复作用可以预防紫外线照射导致的免疫抑制 摘要：IL-12是一种具有免疫刺激功能的细胞因子，它可以对抗太阳或是紫外线辐射导致的免疫抑制，但是机制还不清楚。最近的研究发现IL-12具有诱导脱氧核糖核酸（DNA）修复的作用。紫外线辐射可以导致DNA损伤，这是紫外线导致免疫抑制的重要分子基础。因此，我们进行了IL-12的免疫修复实验，以便了解它的作用是否与DNA修复有关。IL-12可以防止紫外线导致的接触性超敏反应抑制状态，朗格汉湿细胞（LC）是皮肤中主要的抗原提呈细胞（APC），紫外线可以导致这些细胞的损伤，而IL-12可以恢复野生型小鼠的LC功能，但是不能恢复DNA修复缺陷型小鼠的LC功能。相反，在紫外线辐射已经造成免疫耐受的情况下，IL-12能够打破免疫耐受，抑制调节性T细胞的活性，这种作用不依赖于DNA修复。这些数据证实IL-12可以通过一种新的机制恢复免疫反应，也表明IL-12预防紫外线导致的免疫抑制与DNA修复之间有联系。 紫外线辐射，尤其是中等波长范围（UVB，290～320nm）的辐射，是影响人体最重要的环境因素之一。它对人体健康的损害表现为：加重感染性疾病，皮肤癌，皮肤老化。这些损害一方面是由于紫外线具有免疫抑制的特性，这可以通过紫外线抑制细胞免疫反应的实验进行证明，如抑制接触性超敏反应，在紫外线照射过的皮肤区域，可以使皮肤接触变应原的敏感性降低。另一方面，紫外线激活了抑制性/调节性T细胞，使皮肤对半抗原产生特异性免疫耐受。 细胞因子IL-12是协调固有性免疫反应和获得性免疫反应的主要物质之一。IL-12对产生Th1型反应至关重要。此外，IL-12能够预防紫外线导致的免疫抑制。在暴露于紫外线的皮肤上敷贴半抗原，此前注射过IL-12可以预防免疫抑制的出现。更为重要的是，IL-12可以打破已经形成的免疫抑制状态，拮抗调节性T细胞的抑制活性。但是，IL-12预防紫外线导致免疫抑制状态的机制仍未清楚。 紫外线导致DNA损伤，尤其是使皮肤产生环丁烷嘧啶二聚体（CPD），被认为是紫外线导致免疫抑制的重要激发分子。通过DNA修复酶的作用可以还原CPD，从而阻断紫外线诱发的免疫抑制。最近的观察发现，IL-12除了具有免疫调节活性外，还显示出具有消除紫外线导致DNA损伤的能力。但是在Xpa KO（Xpa－/－）小鼠上却没有出现这种作用，这是由于这种小鼠的Xpa基因发生了突变，缺乏功能性的核苷酸切除修复（NER）功能，NER是体内的一种DNA修复系统，可以消除紫外线导致的DNA损伤。这些现象表明IL-12可以通过诱导NER而清除CPD。因此我们对IL-12预防紫外线导致的免疫抑制作用，是否是由于它可以诱导DNA修复很感兴趣。我们假设这种情况是成立的，那么在DNA修复缺陷型小鼠上IL-12将不能阻止紫外线造成的免疫抑制。 结果和讨论 IL-12可以在野生型(WT)小鼠上预防紫外线抑制接触性超敏反应（CHS），但是对Xpa－/－小鼠无作用 C57BL/6小鼠和Xpa－/－小鼠暴露于紫外线，在最后一次暴露后，在暴露的皮肤区域局部涂抹2,4-二硝基氟苯（DNFB）使小鼠过敏。在紫外线暴露区域的皮肤涂抹DNFB，在野生型（WT）小鼠和Xpa－/－小鼠上都没有诱发超敏反应（图1）。在涂抹DNFB以前3小时注射IL-12，在WT小鼠紫外线暴露的耳部皮肤区域可以恢复致敏性，表现为强烈的CHS反应（图1A）。相反，在Xpa－/－小鼠上注射IL-12以后，紫外线暴露区域仍然对DNFB没有反应（图1B）。表明IL-12预防紫外线导致的免疫抑制可能依赖于功能性的NER。 IL-12打破紫外线在WT小鼠和Xpa－/－小鼠上诱生的免疫耐受 在紫外线暴露的皮肤上使用半抗原，不仅会抑制CHS，而且会导致半抗原特异性的免疫耐受。因此，在之前涂抹过半抗原的WT和Xpa－/－小鼠紫外线暴露处的皮肤上，使用DNFB再次致敏时，没有出现耳部皮肤的肿胀现象，表明WT和Xpa－/－小鼠可能对DNFB产生了耐受（图2）。IL-12是唯一具有打破已形成免疫耐受的细胞因子。在再次致敏前3小时注射IL-12，可以完全恢复WT和Xpa－/－小鼠对DNFB刺激的致敏反应，表明IL-12可以同时打破紫外线所致WT和Xpa－/－小鼠的免疫耐受。因此，与IL-12预防紫外线诱发的免疫抑制相比，IL-12打破紫外线诱发的免疫耐受不依赖于功能性的NER。 IL-12对WT和Xpa－/－小鼠上过继转移耐受的作用