移植术后保护肾功能免疫抑制剂应用策略.docVIP

肝移植术后保护肾功能的免疫抑制剂应用策略SRTR1990-2000年的资料表明，肝移植术后3年和5年时慢性肾功能衰竭的累积发生率分别为13.9%和18.1%。受者年龄、性别、移植前基础疾病和肾功能状态以及免疫制剂等都是造成肝移植术后肾功能衰竭的危险因素，其中免疫制剂的应用策略对于肾功能具有深远影响，是肝移植医生需要重点关注和改进的治疗内容。 ? 肝移植术后早期由于手术打击、术前肾脏基础疾病以及肝肾综合症等多种因素的影响，存在发生急性肾功能衰竭的风险。对于存在肾功能衰竭高危因素的患者，术后早期给予诱导治疗+骁悉，延迟钙调蛋白抑制剂（环孢素A和他克莫司）给药是目前公认的预防急性肾功能衰竭的方法。近几年来，不少研究证实，术后早期给予诱导治疗+骁悉，延迟钙调蛋白抑制剂给药的方案不仅有助于降低术后早期的钙调蛋白抑制剂肾毒性，而且对于预防和减轻术后远期的慢性肾功能不全具有益处。 ? Yoshida等人的一项前瞻性随机研究中，148例肝移植受者被随机分成两组，一组采用骁悉+低剂量他克莫司（谷浓度-4-8ng/ml）并且延迟给药（第4-6天开始给药）的方案；另一组则采取骁悉加标准剂量他克莫司的方案。结果发现，两组受者存活率和急性排斥事件发生率没有显著差别，而且骁悉+低剂量他克莫司延迟给药的肾功能（GFR）优于常规治疗方案组。 ? 发表在美国移植杂志上的“ReSpECT研究”结果进一步证实了应用骁悉、延迟他克莫司给药的临床益处。ReSpECT研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放标签的平行组研究，525例肾功能正常的成人肝移植受者随机分为3组，标准剂量组（n=183，A组）：标准剂量的他克莫司+激素，他克莫司移植术后一个月目标谷浓度＞10ng/ml；低剂量组（n=170，B组）：低剂量他克莫司+骁悉+激素，他克莫司目标谷浓度≤8ng/ml；低剂量延迟给药组（n=172,C组）：低剂量他克莫司+骁悉+激素，他克莫司移植后第5天给药，同时给予达昔单抗诱导治疗。结果发现，在给予骁悉的情况下，延迟给予低剂量的他克莫司组52周时的肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）显著优于另外两组，同时并不增加急性排斥反应的风险。 ? 对于肝移植术后出现肾功能损害的受者，目前临床上应用的治疗方案主要有两种：1、小剂量钙调蛋白抑制剂联合骁悉治疗；2、撤除钙调蛋白抑制剂，改用其它药物治疗如骁悉或雷帕霉素。究竟哪一种方案才是更为合理的选择呢？ ? 2001年Schlitt等人发表在《Lancet》上的一项前瞻性、随机对照研究发现，肝移植术后出现肾功能异常的受者，在撤除钙调蛋白抑制剂换用骁悉治疗6个月后血肌酐水平较对照组（继续服用钙调蛋白抑制剂）下降更为明显。2007年Orlando等人的另一项研究也发现，发生钙调蛋白抑制剂慢性肾毒性的肝移植受者，转换为骁悉单药治疗后肾功能显著改善。 ? 对于撤除钙调蛋白抑制剂后改用雷帕霉素治疗的研究结果则令人失望。一项大规模流行病学研究发现，接受雷帕霉素治疗的肝移植受者，肾功能衰竭的风险增加了21%%。2008年美国移植年会（ATC-）上报告的一系列研究结果表明，原来接受钙调蛋白抑制剂治疗的肝移植受者，改用雷帕霉素治疗后显著增加了蛋白尿的风险，并且肾功能无明显好转。此外，雷帕霉素带来的不良事件明显增加，耐受性更差。 ? Derek Bubay等人2008年发表的一项回顾性病例对照研究证实，对于肝移植术后肾功能受损的受者，改用雷帕霉素与低剂量高调蛋白抑制剂方案相比没有任何优势。相对于基线肌酐清除率的变化值，低剂量钙调蛋白抑制剂组在6个月（p=0.045）和12个月（p=0.001）时都显著优于转为雷帕霉素组，与此同时，雷帕霉素治疗组的不良事件显著增加（63%vs42%，p=0.025）。 ? 正在进行当中的雷帕霉素肝转换研究是一项共有600多例肝移植受者入选的大规模、前瞻性、多中心、随机、开放、平行组研究，该研究1年时的初期结果表明：转换为雷帕霉素治疗组和继续钙调蛋白抑制剂治疗组（谷浓度：他克莫司，3-10ng/ml;环孢素A，50-250ng/ml）相比，1年时的肾功能、受者存活率、移植物存活率都没有显著性差异。而雷帕霉素组活检证实的急性排斥事件显著高于继续钙调蛋白抑制剂治疗组，同时，更多的移植受者由于不能耐受雷帕霉素相关的不良事件而撤药。 ? 总之，考虑到肝移植术后肾功能损害的高发生率和严重危害，在移植术后早期，宜及时给予骁悉，同时适当延迟钙调蛋白抑制剂的给药时间，在临床允许的情况下，采取低剂量的钙调蛋白抑制剂给药方案，以预防和延缓肾功能损伤的发生；在术后远期，宜采用骁悉+低剂量钙调蛋白抑制剂的治疗方案，有助于进一步减少钙调蛋白抑制剂的肾毒性；对于发生了肾功能损害的患者，可考虑撤除钙调蛋白抑制剂，单纯应用骁悉治疗，有助于肾功能