创新候选药物晶型质量控制与研究策略探讨.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 创新候选药物晶型的质量控制研究策略探讨· 陈东英¨，刘瑞丽，徐雪娇，王建玲 中国科学院上海药物研究所上海201203 质量控制与标准研究是药物研发中的重要组成部分，是保证药物安全性和有效 性的重要基础。近几年来，随着国内新药研发的整体技术能力增强以及国家药监部 门对药物质量的关注，质量控制在新药研发环节中的重要性日益显著。 药物的多晶型包括药物的不同晶态、溶剂化物(水合物)、无定型。常用的表征 手段有粉末X．射线衍射法、单晶X-射线衍射法、热分析法(差热分析法、差示扫 描量热法以及热重分析法)、红外分光光度法、拉曼光谱法、热台显微镜法、固态 核磁共振法、溶解度测定法等，其中X．射线衍射分析方法能够较全面地提供固体晶 型药物分子结构、分子排列规律、分子构象变化、分子间作用力，能够直观显示晶 型的指纹性特征，是有效区分多晶型的重要手段。对于溶剂化物或者水合物的表征， 热重分析法与差示扫描量热法的综合应用则具有简单快捷的评价功能。 由于药物多晶型现象可能造成外观、熔点、溶解特性、稳定性和生物利用度等 方面显著不同，最终可能导致药物疗效及安全性出现差异，因此在候选化合物的研 发早期较充分地了解药物的多晶型及其性质，将有助于提高候选化合物的成药性评 价效率。本文分别以本所研发的创新候选药物LLDT-8，NZ，L．P作为研究对象， 从保证晶型的可控性角度；分别研究相关的多晶型制备工艺、测试表征、初步的稳 定性等，期望从晶型的可控性角度探讨候选新药的成药性。 LLDT-8是治疗类风湿性关节炎的候选新药，现已进入I临床I期。分别采用蒸发 结晶和溶析结晶法对LLDT-8进行晶型制备筛选，并采用粉末X．射线衍射(p-XRD)、 X．射线衍射分析表明LLDT-8属单斜晶系。进一步通过不同极性溶剂中的匀浆实验 ‘感谢“新药研究国家重点实验室”资助项目(SIMMOgOgKF．II)；国家科技重大专项‘重大新药创制》课题综 合性大平台资助项目(2009ZX0930I．-001)。 ”陈东英tel：(0213i20．cmail：dychen@,mail．shcnc．ac．cn 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 进行晶相的稳定性试验，其粉末X．射线衍射图谱未发生变化，说明其晶型未发生转 变，表明现有晶型具有较好的稳定性，将有利于保证临床疗效的一致性。 候选抗乙肝病毒药物NZ分别采用蒸发结晶、溶析结晶和熔融结晶法进行晶型 IR，DSC和TGA图谱均为一致，单晶X．射线衍射分析表明其属单斜晶系。进一步 通过不同极性溶剂中的匀浆实验，进行晶相的稳定性试验，其粉末X．射线衍射图谱 未发生变化，说明其晶型未发生转变，表明现有晶型具有较好的稳定性，有利于保 证临床疗效的～致性。 在候选抗肿瘤药物喜树碱衍生物L．P容易形成水合物，分别采用蒸发结晶、溶 析结晶和降温结晶法进行制备筛选并采用粉末X-射线衍射法(p-XRD)、差示扫描 分析技术、热台偏光显微技术以及溶解度测定法进行表征，并研究了高温、高湿和 光照条件对不同晶型以及化学稳定性的影响。 药物的研发过程是一个涉及到合成工艺路线与制剂处方设计与优化，临床疗效 与安全性确证的系统工程，而质量控制是保证各个环节有效性与可重现性的重要内 容，涉及到多项质量指标的综合评价。通过晶型筛选研究并保证晶型的可控性对于 保证新药的质量可控性具有重要的策略意义。上述研究工作是在本所新药创新研究 背景下，通过循序渐进的探索研究，对在研的候选药物的晶型范围和晶型性质进行 了初步的了解，为以上候选药物的成药性提供了依据，也为复杂的药物多晶型研究 提供了一种探讨思路。 2l