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　　返回首页 | 健康杂志专栏 肿瘤骨转移研究进展及其临床意义 肿瘤骨转移研究进展及其临床意义 方伟岗北京大学医学部病理学系一、肿瘤骨转移概况：肿瘤转移是恶性肿瘤最严重的危害之一，是肿瘤病人临床死亡的主要原因。骨转移是晚期肿瘤的常见疾病，许多类型的恶性肿瘤都可以发生骨转移，但在骨转移患者中，乳腺癌和前列腺癌约占80%。据统计，约70％的晚期乳腺癌及前列腺癌病人，以及15－30％的肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肾癌病人会发生骨转移。一旦发生骨转移，多数病人无法医治。例如乳腺癌病人发生骨转移后，仅有20％在五年后仍然存活。美国每年约有35万病人死于肿瘤骨转移。近年来，由于对骨解剖生理特点及肿瘤细胞与骨微环境相互作用的认识取得很大进展，对肿瘤骨转移机制的阐明远远快于其他转移靶器官。二、骨组织的特性与肿瘤骨转移骨组织由于其血供丰富及特殊的生长微环境，构成体内第三个最容易发生肿瘤血行转移的器官，仅次于肺脏和肝脏。中轴骨（脊柱，骨盆等）及长骨近端是骨转移灶的好发部位。肿瘤骨转移是一个多步骤的复杂过程。起始的步骤与其他血行及淋巴路转移相同，包括原发部位肿瘤细胞突破基底膜向上皮下间质侵袭，侵入血管/淋巴管系统。进入动脉系统的肿瘤细胞可随血流到达骨髓，定着于骨组织，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织（骨皮质及骨小梁为主），释放出骨组织中贮存的多种生长因子,使肿瘤细胞不断增生形成转移灶，构成肿瘤骨转移的独特临床表现。成人在正常生理情况下，骨重塑（remodeling）过程中成骨与溶骨保持平衡状态，在此过程中成骨细胞与破骨细胞活性密切相关。成骨细胞来自骨髓间质干细胞，可合成I型胶原，碱性磷酸酶和其他蛋白质，并将它们分泌至骨基质。蛋白纤维呈层状沉积，经矿化后形成成熟骨组织。与其他转移靶器官最大的不同之处在于成熟骨组织中蛋白基质含有大量羟基磷灰石，肿瘤细胞分泌的金属蛋白酶基本无效。骨组织的溶解破坏主要由破骨细胞介导。破骨细胞来自造血干细胞的单核/巨噬细胞系统，其成熟及活性调节需要两种因子M-CSF和成骨细胞分泌的RANKL (receptor activator of NFkB ligand)，两种因子的受体c-Fms 和RANK 表达于破骨细胞前体细胞的表面。活化的破骨细胞首先通过细胞表面多个突起紧密贴附于骨基质表面，释放大量+H及蛋白水解酶于接触间隙。酸性微环境有利于骨矿物质溶解，蛋白水解酶则水解消化蛋白质成分，最终导致骨溶解。破骨细胞活性的调节包括：全身激素状态如雌激素，睾酮，甲状旁腺素，维生素D等；局部微环境中生长因子，细胞因子，前列腺素等。骨基质细胞来自骨髓间质干细胞，可产生多种调节成骨细胞及破骨细胞成熟分化的因子。矿化的骨基质贮存有丰富的生长因子，如胰岛素样生长因子（IGF）, 纤维母细胞生长因子（FGF-1, FGF-2）, 转化生长因子（TGFb）, 血小板源生长因子（PDGF）, 骨形态发生蛋白（BMP）等。正常情况下，这些生长因子与骨基质呈结合状态，当骨组织发生重塑或转换(turnover)时，可被释放出来。目前已经有证据表明，这些生长因子对肿瘤细胞具有明显的促生长作用，有利于肿瘤细胞在骨组织中的增殖及转移灶的形成。三、肿瘤骨转移的类型、特点及发生机制：肿瘤骨转移按其对骨的影响及形态表现可以分成三类，即溶骨性转移，成骨性转移及混合性转移。一般说来，乳腺癌和肺癌的转移以溶骨性转移为主，前列腺癌则以成骨性转移为主。1. 溶骨性转移（osteolytic metastasis）: 以骨组织的破坏吸收为主，造成骨基质溶解及骨盐的大量丢失；同时，骨的力学强度大大下降，导致病理性骨折的发生。骨组织的破坏吸收是由破骨细胞，而不是肿瘤细胞直接作用的结果。以乳腺癌为例，肿瘤细胞产生的因子直接或间接地作用于破骨细胞，使其聚集于肿瘤细胞周围，并被激活。病理组织学发现，在骨转移灶肿瘤细胞周围，相当数量的破骨细胞沿骨内膜排列。破骨细胞对骨的破坏吸收释放出原本结合于骨基质的大量生长因子，刺激肿瘤细胞进一步生长。这种肿瘤细胞－破骨细胞间的相互作用形成恶性循环，导致溶骨过程不断推进。目前已经发现，甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）是一种重要的破骨细胞激活因子，可由肿瘤细胞产生，骨破坏吸收释放出的TGFb具有促进PTHrP产生的作用。PTHrP结合于骨髓基质细胞表面的相应受体 PTHR1，诱导基质细胞产生并表达 RANKL (receptor activator of NFkB ligand). 而RANKL结合于破骨细胞表面的受体RANK，激活破骨细胞分泌蛋白水解酶破坏骨基质，造成骨溶解吸收。骨溶解→释放生长因子→刺激肿瘤细胞增殖→分泌PTHrP 等破骨细胞激活因子→通过RANKL/RANK激活破骨细