BRAF+V600E突变阳性毛细胞白血病一例附文献回顾.pdfVIP

第八届中国老年肿瘤学大会年会论文集 综述 BRAF V600E 突变阳性毛细胞白血病一例附文献回顾 摘要 BRAF 激酶是 raf 激酶家族的一员，在 MEK 、ERK 等通路的调节中发挥重要作用。近期的研究 发现在多种恶性肿瘤中可以检测到 BRAF 基因的突变，其中以 BRAF V600E 突变最为常见。目前已 经有 BRAF 激酶的抑制剂获批上市，用于治疗局部进展或转移的恶性黑色素瘤。 毛细胞白血病（HCL ）是一组低度恶性的B 淋巴细胞增殖性疾病。最近的研究发现，几乎在所 有毛细胞白血病患者中均能检测到 BRAF 基因突变和相关通路的激活。 一例 V600E 突变阳性的毛细胞白血病 患者男性，46 岁，急性起病，以间断发热伴咳嗽咳痰 24 天为主诉入院。血常规检查提示全血 细胞减少（WBC 2.23*10^9/L, RBC 3.19*10^12/L, PLT 67*10^9/L ）。患者除间断咳嗽咳痰外无明显自 觉症状。入院查体阳性体征包括：巨脾，I 线 13cm，II 线 12cm，III 线 1cm；肝区叩痛。查贫血指 标，提示 EPO174.69mIU/mL 。患者入院后进行骨髓穿刺涂片，提示骨髓增生减低。可见多毛细胞 24.8% 。免疫分型检查结果发现CD22(+), CD103(+), CD25(+) 。基因重排检测提示存在IgH 重排。因 结果提示毛细胞白血病可能性大，为明确诊断，使用免疫荧光法检测 BRAF V600E 突变检测。结果 提示阳性。至此患者确诊为毛细胞白血病。 BRAF 基因及 BRAF V600E 突变 BRAF 基因编码的蛋白质为 raf 激酶家族中的一员。在 MEK 、ERK 等通路的激活与调节中发挥 重要作用。其功能主要包括调控细胞的生长、分化和对分泌功能的调节。BRAF 基因突变的位点大 多集中在 11 号和 15 号外显子上。其中又以 1799 位核苷酸 T-A 突变最为常见。该突变导致 BRAF 蛋白序列中第 600 位氨基酸由缬氨酸变为谷氨酸，即 V600E 突变。这种蛋白质序列的改变会明显地 增加 BRAF 的激酶活性，导致MAPK 通路的过度激活 1,2 。 BRAF V600E 突变除见于 HCL 外，还见于多种其他恶性肿瘤。Elisei R 等 3 对 102 名甲状腺乳 头状癌患者进行了 BRAF V600E 突变检测，发现越有 37.3 名患者伴有此突变，且发现该突变是甲状 腺乳头状癌不良结局的独立危险因素。而一项 meta 分析显示，伴有 BRAF 基因突变的结直肠癌或 4 黑色素瘤患者常有着较野生型患者更差的预后 。 Vemurafenib 和 dabrafenib 尽管人们早已在多种肿瘤中发现 BRAF 基因的突变并进行了深入的分析，BRAF 激酶抑制剂直 到近年来才进入临床治疗。目前已经上市的 BRAF 激酶抑制剂包括 Vemurafenib 和 Dabrafenib5,6 。两 种药物均是特异性的 BRAF 抑制剂，V600E 突变型对其尤为敏感。目前此类药物主要应用于恶性黑 色素瘤的临床治疗。 Vemurafenib 已经于2011 年 8 月被 FDA 批准上市，用于治疗无法切除或已经转移的恶性黑色素 瘤。BRIM-3 实验的最新结果显示，与传统的达卡巴嗪治疗相比，Vemurafenib 能显著延长伴有 BRAF 6 V600 突变患者的中位 OS （13.6 月 vs 9.7 月，HR 0.7 ）和中位PFS （6.9 月 vs 1.6 月，HR 0.38 ） 。 第 163 页 第八届中国老年肿瘤学大会年会论文集 值得注意的是，该试验不仅纳入了最常见的伴有 BRAF （V600E ）突变患者，还纳入了相对罕见的 V600K 等突变型。 与 Vemurafenib 类似，于 2010 年开始的一项多中心 I