癌性恶病质发生发展机制研究进展.pdfVIP

2011 全国肠外肠内营养学术会议论文集 癌性恶病质发生发展机制研究进展 王 琳 综述 （海南省人民医院肿瘤科 海南省海口市 570311 ） 癌性恶病质(cancer cachexia)以短期内体重下降，脂肪及肌肉消耗为临床特征，此外 还有厌食、低血糖、水肿、衰竭等。癌症晚期约 50%，因随进程而加重，终末期约 80%发生 恶病质 [1] 。根据 2011 年 2 月多个研究机构讨论发布的共识，恶病质可定义为：6 个月体重 下降超过 5%；体重指数（BMI）小于 20 及体重下降大于 2%；四肢骨骼肌指数符合肌肉减少 症（男性7.26 kg/m²；女性5.45 kg/m²）及体重下降大于 2%[2]。恶病质往往是癌症病人死 亡的主要原因之一，发生的原因及机制错综复杂，至今尚未完全明确。近 10 年的研究发现， 引起恶病质的主要原因为代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的 分解代谢因子等。在学习文献基础上，本文就癌性恶病质发生发展机制的研究进展做如下综 述。 1 厌食 癌性恶病质者发生厌食的比例较高，其中未化疗者发生比例高达 66%[3]，一般表现为食 欲下降，常伴甜、苦味觉阈值升高。与肿瘤因素引发胃肠道不适及心理抑郁、肿瘤病灶分泌 活性物质及机体免疫反应的激发等有关。细胞因子 TNFα、IL-1α,β、IL-6 等均可通过血 脑屏障，与下丘脑区 TNFα、IL-1α 等细胞因子受体结合[4,5]，IL-8、IFN-γ、甲状旁腺素 相关肽(PTHrP)及巨噬细胞抑制因子(MIF)均可诱导产生肝脏急性期蛋白反应(acute phaseprotein response，APPR)，局部扮演提高炎症反应的作用，激活宿主炎症细胞穿越肿 瘤并产生其自己的细胞因子瀑布[6]。 厌食主要因摄食信号，如神经肽 Y（NPY）及厌食信号，如阿片-促黑素细胞皮质素原 [7] （POMC）之间失衡所致 。NPY 可引发副交感神经兴奋，减少能量消耗，而 POMC 刺激交感神 经兴奋，增加能量消耗，在 MCA 瘤小鼠中，观察到在下丘脑及室旁核分泌的 NPY明显减少， 并随恶病质严重程度而逐渐减少。考虑细胞因子等肿瘤分泌物质可抑制 NPY 的转运、释放及 干涉下游靶点的功能[8]。而 POMC 的产物下丘脑黑皮素 α-MSH，可激活下丘脑两个不同的黑 皮素受体 Mc3r 和Mc4r，从而激发厌食反应。瘦素(Leptin)主要由白色脂肪组织产生并由肥 胖基因(ob，位于人类染色体 7q32)所编码的分泌型蛋白质。具有抑制食欲、增加蛋白质降 解和抵抗胰岛素活性的作用，是成熟脂肪细胞的标记。瘦素与 NPY 分子组成调节食欲的反馈 环，此反馈环失调是产生厌食及早饱等症状的主要原因[9]。瘦素可刺激厌食因子的表达及抑 制摄食因子的表达。 2 蛋白质代谢异常 癌性恶病质蛋白质异常包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增 加，同时肌肉蛋白合成下降。肌肉分解主要是骨骼肌大量消耗。肌肉群(包括骨骼肌、心肌 等)消耗主要是因为蛋白质分解增加、合成减少，与以下因素有关： 2.1 肌肉降解 三个蛋白分解途径涉及肌肉降解：①溶酶体途径：包括胱氨酸蛋白酶 B、H、L 及天冬氨 酸蛋白酶 D，负责细胞外蛋白及细胞受体的降解。②活性钙系统：包括钙蛋白酶Ⅰ和Ⅱ，主 要与组织损伤、坏死及自溶有关。③泛素—蛋白酶体系统：需 ATP 供能及与该蛋白酶协同来 降解肌丝。动物模型及癌症患者均发现泛素—蛋白酶体系统在肌蛋白降解、体重下降等方面 起主要作用[10]。 泛素—蛋白酶体系统途径是由泛素以及一系列的相关酶组成的降解细胞内蛋白的系统， 由三部分组成：泛素、泛素相关酶和蛋白酶体。泛素是标记靶蛋白降解的信号分子，在一系 列泛素相关酶催化下与靶蛋白相连，并形成多泛素链即降解信号，而使靶蛋白被蛋白酶体识 别并降解。泛素相关酶包括泛素激活酶（ubiquitin activating enzyme，E1）、泛素结合酶 （ubiquitin conjugating enzymes，E2s）、泛素连接酶（ubiquitinligases enzymes，E3s）、 E4(泛素链延长酶)、去泛素化酶。降解蛋白质途径可分为四个阶段：①E1 催化泛素的活化； ②活化的泛素与 E2 结合；③E3 催化泛素与靶蛋白的结合（E3 在这里