混合连接激酶结构域样蛋白转位到质膜引起坏死性细胞死亡.pdfVIP

(2)：245-250． 应[J]．中国病理生理杂志，2012，28(9)：1537．1542． [13]陈 立，程 瑾，杨明炜，等．梓醇对313-L1脂肪细胞 [18]WnagCF，LiDQ，XueHY，eta1．Oralsupplementationof 糖脂代谢的影响及其机制研究 [J]．中药新药与临床 catalpolamelioratesdiabeticencephalopathyinrats[J]． 药理，2013，24(2)：111-114． BrainRes，2010，1307：158-165． [14]赵素容，卢兖伟，陈金龙，等．地黄梓醇降糖作用的实验 [19]MinKJ，LeeJT，JoeEH，eta1．AnIs：Bc~phosphorylation 研究[J]．时珍国医国药，2009，20(1)：171—172． inhibitorinduceshemeoxygenase一1 (HO-1)expression [15]BrownleeM．Thepathophysiologyofdiabeticcomplica- throughtheactivationofreactiveoxygenspecies(ROS)． tions：aunifyingmechanism[J]．Diabetes，2005，54(6)： Nrf2·A·RE signaling nad ROS-·PDK／Aktsingaling in an 1615．1625． NF-KB-independentmechanism[J]．CellSingal，021I，23 [16]NobH，HaH．Reactiveoxygenspeciesandoxidative (9)：1505-1513． stress[J]．ContribNephrol，0211，170：102-112． [20]林晓萍，李 雯，沈华浩．抗氧化应激转录因子-Nrt2的 [17]柴大军，宁若冰，祝 江，等．阿托伐他汀通过抑制PKC 研究进展[J]．中国病理生理杂志，0211，27(6)：1234． 的激活对抗高糖诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激反 1239． 混合连接激酶结构域样蛋 白转位到质膜引起坏死性细胞死亡 在肿瘤坏死因子 (tumornecrosisfactor，TNF)诱导的细胞坏死(又称坏死性凋亡，necroptosis)过程中，混合连接激酶结构域 样蛋白(mixedlineagekinasedomain-likeprotein，MLKL)被确认作用于受体相互作用蛋 白3(receptor-interactingprotein3， RIP3)的下游，然而MLKL如何介导坏死性凋亡 目前仍不清楚。陈鑫等在敲除MLKL的细胞内重建MLKL的功能，发现MLKL 的N末端是其介导坏死性凋亡所必需的。利用激素结合域(hormone．bindingdomain，HBD$)人为地促使 MLKL聚集可引发 坏死性凋亡，表明MLKL寡聚化在TNF处理的细胞中对于坏死性凋亡是必需的。值得注意的是，聚集MLKL的N端结构域 (Nterminaldomain，ND)可导致坏死性凋亡，而不是 C端激酶结构域 (C—terminalkinasedomain)。进一步的缺失分析发现 MLKL的四 螺旋束 (第 1～130位氨基酸)足以诱发坏死性凋亡。HBD 介导的和TNF诱导的MLKL(ND)或 MLKL的复合 物都是四聚体，这些复合物转位到质膜的脂筏结构发生在细胞死亡之前。同源寡聚化对于MLKL转位是必需的，且质膜定位 的信号序列位于MLKL第 1个和第2个 a螺旋的连接处。MLKL或MLKL(ND)的质膜转位导致钠内流，而无钠的细胞培养 液可抑制坏死性凋亡。上述现象在细胞凋亡(apoptosis)中并不发生。综上所述，MLKL寡聚化导致 MLKL转位到质膜的脂筏 结构，质膜 MLKL复合物通过其 自身或其他蛋白引起钠内流 ，从而增高渗透压，最后导致细胞膜破裂。 CellRe