抗癌药物的新靶点端粒和端粒酶抑制剂的研究进展.pdfVIP

462 【综述】 抗癌药物的新靶点一端粒及端粒酶 抑制剂的研究进展 蒋玉艳综述，何敏，杨莉审校 [关键词] 端粒酶；端粒酶抑制剂；肿瘤；标志物；药物靶点 [中图分类号]耵30．5 [文献标识码】c [文章编号]1003．85cr7(2005)05．0462-03 端粒酶RNA的表达是一个普遍现象，只是在正常组织细胞 1端粒的结构和功能 中表达量较低而已，端粒酶RNA表达量上调是激活端粒酶 端粒是真核生物染色体3’末端、由富含G的DNA重复过程中的早期事件，端粒酶RNA量与端粒酶活性间没有平 序列和端粒结合蛋白(telomere 行关系。 bindingproteins，113Ps)组成 的核蛋白复合物，其功能主要是维护染色体稳定，防止染 相对于端粒酶RNA，端粒酶蛋白的研究要滞后一些。 色体发生丢失、重排、末端融合和被酶消化降解等…1。人 目前主要认为组成端粒酶的蛋白至少有3个亚基：hTERT、 的端粒于1988年被克隆，其重复序列为5’一(，I．IAGGG)n 一3’，长度在5～15KB范围内。最近的研究表明，端粒的亚单位(hTERT)总是与酶活性同时出现，或者都不存在。 结构比预想的要复杂得多：首先，端粒不是线性末端，而 将hTERT基因导入端粒酶阴性的正常体细胞，可以实现端 是3’端富含G的序列(称为T环)插入端粒重复序列的双粒酶活性重建【5J5，使细胞端粒延长并得以永生化。说明 链之间置换形成环状结构，称之为D环，端粒重复序列结 hTERT是端粒酶的催化亚基和活性中心，是决定端粒酶活 factor 合因子2(telomericrepeat 2，7Im)就结合于此处，T性的关键因素。另外，HFA32基因在肿瘤细胞、细胞系及 一环的基本作用是提供端粒保护和复制端粒。端粒相关蛋 白可能参与维持T环和D环的稳定，因而在每条染色体末 基因的突变均可导致端粒酶的失活L7J。 7 端有大量的DNA_蛋白质复合物。其次，大多数端粒的3 3端粒酶活化作为肿瘤诊断的标志物 端有一个富含GT的突出末尾。有研究认为它在端粒的结 构和功能方面有重要作用。这些有关端粒结构的新发现给 癌细胞的永生化是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特 药物设计开发提供了更多的靶点。 端粒的长度在不同的细胞之间存在差异。胚胎细胞和 首次在人癌细胞中发现端粒酶以来，肿瘤细胞永生化的 生殖细胞端粒的长度大于体细胞…2。人类正常体细胞的端 “端粒一端粒酶”假说已为越来越多的研究结果所证实。迄 粒随细胞分裂而缩短，即细胞每分裂1次，端粒会缩短50-今发现85％．90％的人肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性， 200 而与肿瘤相邻的正常组织或良性病变仅为4％左右或几乎 bp，至一个临界点时，细胞发生衰老。如果此时端粒酶 被激活，端粒得以延长，并维持一定的长度，则细胞越过 没有端粒酶活性。因此端粒酶已成当今新的肿瘤标志物， 临界状态而获得永生，从而有可能导致肿瘤的发生。 是肿瘤基因治疗中的一个新的理想靶点。人们推测肿瘤细 胞逃避衰老持续增殖是端粒酶激活或端粒维持机制改变的 2端粒酶的结构和功能 结果。端粒酶激活有两种模式：反应模式和扩展模式。前 端粒酶是由端粒RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶， 者依赖端粒的长度，肿瘤细胞主要来自端粒酶阴性的前体 通过识别并结合于富含G的端粒末端，以自身为模板逆转 细胞，当端粒缩短到一定程度后才会激活端