TGF-β／Smad信号通路和肾脏疾病的研究进展.pdfVIP

维普资讯 中国中西医结合肾病杂志2005年 1月第6卷第 l朔 · 55 · TGF一13／Smad信号通路与肾脏疾病的研究进展 胡志娟① 李 英② TGF—B(transfonninggrowthfactor—B)超家族成员主 Savage等利用FNT数据库在线虫(C．elegans)克隆出与Mad 要柯 T(F 、活化素 (activin)／抑制素 (inhibins)、果蝇 同源蛋白Sma2、Sma3、Sma4，统一命名为 Smad。目前发现 (Dros~)pbila)的 Dpp(Dccapentaplegiccomplex)、骨形态发生 哺乳动物 Smads有 8种 (Smadl～Smad8)。Smad2、Smad4、 蛋白(BMP)等，它们对胚胎发育、器官形成 、细胞的增殖 、分 Smad7基因位于 18q21染色体上，而Smad3、Smad6基因位 化、亡起着重要的调节作用 。TGF—B信号从细胞膜传 于15q21 22染色体上。典型的Smads蛋 白由三部分组 人细胞核，与基 因表达偶联 ，依赖 Smads家族蛋白调节． 成 ，氨基端和羧基端高度保守的MHI和MH2结构域，和其 Smads蛋门是TGF B信号通路中的关键步骤E2。近年来 间富含脯氨酸的间隔区(Linker)。根据其结构和功能的不 随着分子生物学技术的发展和运用，关于TGF—B的结构 、 同分为三类：第一类是 R Smads(Receptor—activated 受体 、信号转导及生物学功能方面已经有了深入全面的研 Smads)包括 Smadl～Smad3、5，Smad8；第二类 Co—Smads 究。其在肾脏疾病 中的作用也 日益引起人们的关注，就此 (CommonSmads)包括 Smad4／DPC4(deletde inpancreatic 作一综述。 carcinoma4)；第三类为anti—Smads包括 Smad6、Smad7。其 中Smad2～Smad4，Smad7参与TGF一 的信号转导，其他 1 TGF B结构和生物学特性 Smad蛋白参与骨形态发生蛋白(BMP)和活化素(activin)等 TGF B结构和功能高度保守 ，约有40种相关蛋白，所 的信号转导 5。 有TGF B成员都有 7个 Cys残基，其中6个形成链内二硫 R—Smads分子 C末端含有特征性丝氨酸基序 (SSxS 键，将几个B片层结构连接在一起 ，形成半胱氨酸结的刚性 motif)，该基序后两个丝氨酸可被活化的 I型受体磷酸化， 结构，使TGF—B耐热、耐酸碱、耐变性。第7个 Cys以链间 而Co—Smads和anti—Smads无此序列 ，不能被 I型受体磷 二硫键构成具有生物活性的二聚体_33。 酸化。R—Smads磷酸化后能与 Smad4形成异聚体，转移入 TGF—B受体 (TI3R)有3种：TI3RI，TI3RⅡ，TfjRIll，但 核内调节基因的转录。Smadl、5、8主要被 BMPsI型受体 只有 I、Ⅱ型是 TGF—B信号通路必须的。TI3RI、TI3RⅡ 活化，因而不参与TGF—B和Activin的信号传递_6一。 都是跨膜糖蛋白。有胞外区(近膜侧有保守的 “Cys盒”)、跨 研究发现l7,8，Smad6和 Smad7均是细胞内I型受体 膜区和胞浆内区(具有丝 氨酸激酶活性)。TI3RI胞内近 丝氨酸／aY,氨酸激酶的拮抗蛋白。结构上C端没有SSXS基 膜区有一个高度保守的Ser Gly—Sar—Gly Ser Gly序 序，所以不能被受体磷酸化，但可与活化TGF—B、BMPI型 列的GS区，它是受体激酶活性作用区，其丝 ／aY,氨酸残基以 受体牢固结合，阻止R—Smads的磷酸化，从而对超家族信 依赖配体形式被TI3RⅡ磷酸化，再作用于T