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Cdk5与学习和记忆的研究进展 庄蕾于布为 (上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科，上海200025) 摘要 越来越多的证据表明，Cdk5通过与大量蛋白相互作用而在学习和记忆过程中发挥重要作 用。近来，关于Cdk5的研究结果不仅证实其参与药物成瘾过程中细胞间的通路改变，且其活性与 一些神经退行性疾病的发生有关。本文就Cdk5对学习和记忆的影响及其相关机制的研究进展予 以综述。 关键词Cdk5；学习和记忆；药物成瘾；神经退行性变 中图分类号R338．64；R614 ki— Cdk5具有超过20种的各种功能类型的蛋白作 细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin—dependent Base，Cdk)是一个蛋白激酶家族，该家族均属丝／苏为它的作用底物，包括细胞骨架动力蛋白、细胞黏附 氨酸激酶，它们主要参与调控肿瘤细胞增殖和死亡。 蛋白、运输蛋白等，这些蛋白都具有丝氨酸／苏氨酸 但Cdk5不同于其他家族成员，其在神经系统中大位点。 二、Cdk5与学习和记忆 量表达，受激活蛋白p35、p39、p25、p29的调节，在神 经元迁移、神经轴突生长、突触传递以及大脑皮层分 近二十年来，人们在学习和记忆的研究领域获 层构造等大脑发育的进程中发挥着莺要的作用。近 得了长足的发展，其中包括大量关于Cdk5的研究。 年来，大量实验已证实，Cdk5参与神经系统突触可 塑性、学习和记忆的形成及其改变，且与药物成瘾密 Cdk5缺乏导致脑干和脊髓神经元的异常迁移，小脑 切相关。此外，Cdl【5活性的过度兴奋也被证实与一卷曲的缺乏及神经元染色质的溶解改变，从而出现 些神经退行性病变如阿尔采末病(AD)的发生有小鼠大脑皮层断裂及围产期死亡。同样，Dhavan等 关u2J。鉴其如此广泛复杂的生理作用，则有必要 对其进行深人探讨。为此，本文就Cdk5对学习和鼠中发现了与Cdk5缺乏一致的情况。所以Cdl【5 记忆的影响及其相关的机制做一综述。 的抑制剂丁内酯I或细胞周期蛋白B激酶抑制剂 一、Cdk5与其相关蛋白 Cdk5是上世纪90年代初由四个独立的实验小 组分别发现的，因其具有与其他细胞周期依赖性蛋 训练后即刻在小鼠的侧脑室、侧间隔及海马通过微 白成员同源的序列而得名。Cdk5几乎存在于整个 中枢和外周神经系统的神经元中，在一些大神经元 件性恐惧而不影响听觉条伴陆恐惧，在24小时记忆 如海马的锥体细胞、皮层神经元等表达更高。Cdk5测试前注入则不会有这样的结果，提示这些部位的 不仅分布于细胞浆内，也分布于细胞核中，其活性最 Cdk5在训练时期参与了关联性学习的巩固。同样， 主要在有丝分裂后的神经元中发挥作用，参与神经 有实验证实在小鼠海马区通过微导管注入丁内酯I 细胞的迁移、轴突形成、生长、导向等神经发育事件。 或roscovitine有利于情景恐惧记忆的消除旧J。 Cdk5的激活蛋白主要包括神经元特异的p35 不仅如此，引入一些转基因动物模型后也得到 和p39蛋白。p35主要分布于大脑皮层，而p39主 要分布于小脑，它们在钙离子和钙调蛋白参与的情 蛋白p35敲除的小鼠模型中进行Morris水迷宫行为 况下，随着细胞内钙离子浓度的升高而分别水解成 学测试，发现敲除小鼠表现出空间学习能力缺陷及 p25和p29，这四者作为激活蛋白，可与Cdk5形成异长时程抑制(10ng—term 源二聚体而产生活性。p25和p29分别由p35和在激活蛋白p25短暂表达增多的转基因小鼠中学习 p39的羧基端截短而来，它们的半衰期更长，更稳 能力和长时程增强(10ng-term 定，可能导致Cdk5的过度兴奋而影响下游底物，从得到增强。因此可以推断，可由p35及p39以及相 而引发病理改变。 万方数据 要的作用。 (二)Cdk5与哺乳动物抑制缺陷沉默子-3