siRNA的体内递送与药物代谢动力学特性.pdfVIP

药学与临床研究 2010 Pharmaceutical and Clinical Research Aug;18(4) siRNA 的体内递送及药物代谢动力学特性* 1 1 2, 3** 郭佳佳 ，王建军 ，徐根兴 1 2 南京大学 生命科学院， 医学院公共健康医学中心生命分析化学教育部重点实验室， 3 南京 210093 ； 江苏省基因药物工程技术研究中心，苏州 215128 摘 要 siRNA 作为一种高效的RNA 干扰药物在疾病治疗方面前景广阔。 但其临床应用还需解决由于高负 电荷和分子量等引起的体内递送系统、脱靶效应、免疫激活、毒副作用、改善其药物代谢动力学特性等问题。本文简 要综述了siRNA 的作用原理、体内递送方式、药代动力学特性、安全问题及临床应用展望。 关键词 小干扰RNA ； RNA 干扰； 药物代谢动力学 中图分类号 ； 文献标志码 文章编号 （ ） R969.1 Q78 A 1673-7806 2010 04-363-04 RNA 干扰 (RNA interference ，RNAi) 自发现以来备受瞩 目。 年， [1] 及其同事在线虫体内首次发现双链 1998 Fire RNA ， 能使基因表达沉默。 年后，报道 (double strand RNA dsRNA) 3 合成的小干扰 RNA （small interfering RNA ，siRNA ）可以在培 [2] 养的哺乳动物细胞中实现序列特异性的基因敲除 。 自首次 成功地运用 siRNA 的基因沉默作用对小鼠丙型肝炎进行治 [3] 疗 ，研究者开始尝试将siRNA 应用于各种疾病的治疗，包括 [4] [5] 病毒感染 和癌症 等。 1 siRNA 的作用原理 需对其进行化学修饰或借助以下载体递送。 2.1 病毒载体递送 外源性双链 ， 进入细胞可被 RNA(double strand RNA dsRNA) 常见的siRNA 病毒载体有逆转录病毒、腺病毒和腺相关 Dicer 酶识别，切成长度为21～23nt[6] 的小片段RNA，即siRNA。 双 病毒等。 腺病毒载体具有较强的细胞毒性和肝毒性，腺相关 链 解链， 与 诱导的沉默复合物 （ siRNA RNA RNA induced si- 病毒载体细胞毒性较低