DNA甲基化在白血病中临床的研究进展.pdfVIP

·2029 · JournalofClinicalandExperimentalMedicineVol.5，No.12 Dec.2006 DNA甲基化在白血病中临床研究进展 张品伟，综述 李志刚z吴敏媛2审校 (1首都医科大学;;2首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心 北京 100045) 越来越多研究表明DNA甲基化状态异常尤其是抑癌基因的 (与亚型无关)，且发生率较高(57.1%)，结合MSP，可检出10- 高甲基化失表达在白血病的发生发展、诊断、检测微小残留病 9细胞的发生率，是一个较为理想的候选分子标记。Zha。等[[6]检 (minimalresidualdisease,MRD)、预测病情以及指导治疗方面都 测完全缓解期AL患者IM基因甲基化状态，可检测到--I%的白 有重要作用川。近年来DNA甲基化谱研究的进展以及尝试利用 血病细胞，并发现甲基化阳性的患者中，分别有8/14的ALL和 去甲基化药物辅助治疗白血病越来越引人注目[’1。本文就近年 5/8的AML患者在I年内复发，因此认为IM可被用于AL的 来DNA异常甲基化在白血病临床意义研究及检测方法进展作一 MRD监测。以上提示特定基因甲基化状态分析，有助于MRD的 综述。 检测，有利于治疗方案的选择与调整。 1DNA甲基化与肿瘤 2.2.2 早期诊断和鉴别诊断 高低甲基化变异并行现象是肿瘤细胞的基本特征，前者可使 在白血病发病前某些基因(如P16,CALCI等)即可出现启动 基因的稳定性降低、使逆转座子转录活性增强等促使癌基因活 子的甲基化，可用于早期诊断和筛查。还有一些基因的甲基化只 化;后者则通过抑制基因表达、诱导基因突变、基因缺失等途径使 发生在特定亚型的白血病，或同一基因在不同类型白血病中的甲 抑癌基因丧失功能而致癌。肿瘤细胞中抑癌基因的高甲基化失 基化率也不同，如Syk基因甲基化与T一ALL关系密切;P73基因 活往往具有组织特异性，且不易受体内非肿瘤因素的影响，如 甲基化只出现在ALL(发生率T一ALLB一ALL)和Burkitt、淋 P14与APC基因高甲基化在胃肠道肿瘤中多发，GSM 基因高甲 巴瘤，而不发生在AML,CLL,NHL171;Roman一Gome:等[s〕对50 基化在类固醇相关肿瘤中多见，P16,MGMT,APC基因高甲基化 例AML患者和286例ALL患者就27个基因的甲基化状态进行 在肺癌中多发2,〔3]。这些结果提示，检测DNA甲基化谱有潜在 检测，发现T一ALL中有5种基因(SYK一I,ASPP一I,sFRP一2, 的鉴别诊断价值，有望用于肿瘤筛检;另外，由于DNA甲基化状 sFRP-5,WIF一1)甲基化发生率明显高于B一ALL,T一ALL的 态改变的可逆性，逆转基因的高甲基化失活成为一条很有希望的 这种甲基化谱表现又一次证明DNA的甲基化可用于白血病不同 肿瘤辅助治疗途径。 亚型之间的鉴别诊断，也有望成为白血病分型的分子标志。 DNA甲基化与急性白血病(acuteleukemia,AL) 2.2.3 化疗敏感性 2.1 DNA甲基化在白血病发病机制中的作用 化疗是白血病治疗的重要手段，个体间存在化疗敏感差异 AL是常见的恶性肿瘤，目前病因未明。近年发现白血病细 性，基因甲基化状态有助于预测白血病细胞对化疗药物敏感与 胞也存在全基因组低甲基化和局部CpG岛异常高甲基化。已经 否。如P16基因家族失活的患者多疗效差、预后不好，而在白血 发现许多基因启动子高甲基化与白血病有关、这些易感基因几乎 病中基因启动子高甲基化是导致其失活的主要因素[[9];徐文 涉及所有已知的细胞信息通路，如控制细胞周期节点的生长调节 等’〔]“对42例病人进行随访观察，显示P73基因非甲基化的患者 因子系列(如p15,p16,夕3)、细胞凋亡因子系歼(如，,SHIT, 首次化疗即获完全缓解的比例及平均缓解时间均高于P73基因 DAPK)、细胞间粘附因子系列(如E一cadherin)等111。这些基因 高甲基化及阴性表达的患者，说明P73基因高甲基化及阴性表达 与细胞生长、基因调控密切相关，大部分是抑癌基因，其启动子高 与白血病细胞对化疗药物不敏感有关。因而检测白血病细胞中 甲基化失活导致基因失表达致功能丧失，使个体易患白血病。 此类基因甲基化状