SFDA_CDE_抗肿瘤药物研发趋势分析.pdfVIP

化药药物评价综合评价 抗肿瘤药物研发趋势分析 陈晓媛 张虹 高晨燕 杨志敏 国家食品和药品监督局 药品审评中心 化药临床一部 1 前言 1 前言 11 前前言言 癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。大多数肿瘤预后差，生存时间短，缺乏可治愈的 手段，存在高度未满足的临床需求，近年已经逐步上升为导致死亡的首要原因。亟需新的治 疗手段发现。 在过去的10 年时间里，随着基础医学的研究进展，以及临床治疗模式的转变，一些新 的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化，从传统的细胞毒类药物 转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日至2011年12 月31 日期间，国 家食品药品监督管理局(SFDA)受理的抗肿瘤新药申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和 分析过去十年抗肿瘤药物研发主要趋势以及未来预测，期望为抗肿瘤药物研发相关人员提供 参考。 2 主要趋势分析 2 主要趋势分析 22 主主要要趋趋势势分分析析 2.1 抗肿瘤药物成为创新药研发的焦点 因为疾病的难治性，临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直都是创新药研发的热点，而在 近几年更是成为了热点中的“热点”。国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入。 原来以抗肿瘤药研发为主的企业继续加强，比如罗氏，一些原本非肿瘤领域的企业也加入了 这个行列，通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，clinical trial 网登记的临 床试验中有大约40%为肿瘤药物,国外公司在2010 年进入临床试验的化合物大约是2005 年 的2.5倍[1]。SFDA 受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从 2005年的10%左右上 升到2010 年的近40%，无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增[2]。在国家重 大新药创制专项中申报候选化合物中也有近60%为抗肿瘤药物。 导致这一结果的可能原因，一方面是需求增加，人口的老龄化，经济水平的提高带来了 对健康的高度关注，在多种肿瘤疾病中依然存在高度未满足的治疗需求。即使陆续有新的药 物上市，改善了临床状况，但并没有显著改观。其次，因为对于肿瘤分子生物学研究进展， 新的靶点发现，促进了新药的发现，在其它领域创新性靶点发现相对较少。而且由于耐药的 问题，肿瘤往往容易复发，也由此催生了新一代产品的开发。最后，更为主要的原因是在过 去十年中分子靶向肿瘤药物上市所带来的巨大成功的刺激。虽然全球制药业总体销售利润增 长放慢，但在肿瘤药物市场仍保持成倍的增长，肿瘤药物已经成为一个巨大的利润增长点。 以美国市场统计，2000年销售榜排名前十位的药物中只有2个年利润超过10亿美元，到2010 年，排名前10 位的都超过了10 个亿，而且是一半都是靶向药物，其中又以单抗为领军人物， 如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，小分子靶向药物中则以伊马替尼为最 [3]。这些药物价格昂贵、需要长期持续用药并且联合用药，大大增加了每例患者治疗费用。 国内销售市场也是如此，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼在 2011年相较于 往年甚至达到5-10 倍的增长。这意味着每一个新药上市都是“重磅炸弹”。如此高额的利润 势必吸引更多企业都想在其中分一杯羹。 2.3 分子靶向抗肿瘤药物研发成为主流 传统的细胞毒类药物非特异性的阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同 时，也破坏了人体正常细胞，容易引起治疗相关的毒性，反而可能缩短患者寿命。因此研究 开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的抗肿瘤药物成为研究者的目标。分子生物 学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制,在此基础上 陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对 正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期 抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其 中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)为研发最热一类抗肿瘤药物。 2005年以前，SFDA受理的TKI 类新药不足5 个，而到了2011底，累计申报总量已经超过 50 个。下面表1、表2总结了截至2011年12月31日我国受理审评审批的小分子酪酸激酶 抑制剂状况，包括国外公司产品和国内公司产品。可以看到，几乎各个大的跨国制药公司均 有涉足，并且每个公司还不只一个产品。 酪氨酸激酶是在细胞信号转导通路当中的一类关键酶,按结构可分为受体型酪氨酸激酶 (recepto