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Toll样受体4在心血管疾病中的研究进展 　　作者：杨简 杨俊 作者单位：三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院心内科，湖北 宜昌 443003 　　【关键词】 Toll样受体4;配体;心血管病 　　Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)家族是近年来新发现的一组细胞跨膜受体。TLRs的发现源于对果蝇Toll蛋白的研究。近年在多种植物和哺乳动物中发现与Toll蛋白有相似结构和功能的蛋白质，被称为TLRs。在TLRs家族中，TLR-4是第一个被发现的哺乳动物的TLRs，其主要功能是作为脂多糖(LPS)的信号转导受体，参与促炎反应、促进免疫细胞成熟分化及调节免疫应答。大量研究表明，TLR-4在心血管疾病的发生、发展及转归中起着重要作用。以下主要对近年来TLR-4在心血管疾病中的研究进展作一综述。 　　1 TLR-4的分布与结构特点 　　TLR-4表达于所有的细胞系，广泛分布于T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核巨噬细胞、心肌细胞、表皮微血管细胞等。研究表明胰岛内分泌细胞中也有TLR-4的表达〔1〕。运用荧光原位杂交和序列标记位点库技术(dbEST)分析，对已克隆出的人TLR分子进行定位，其中TLR-4位于9q32～33，且主要存在于心肌细胞、外周血白细胞及脾脏中，在内皮细胞TLR-4呈高表达。心肌细胞、单核巨噬细胞等通过膜表面表达的TLR-4感受相应的配体-病原体相关分子模式(PAMP)刺激后，经由胞内信号传导通路，最终由进入胞核内的活化核因子ΚB(NF-ΚB)启动核内相关基因，转导出相应的mRNA，而产生不同的效应。TLR-4蛋白属于细胞的Ⅰ类跨膜蛋白质，可分为胞外区、胞浆区和跨膜区三个部分。胞外区由550～980个氨基酸残基组成，其中有18～31个富含亮氨酸的重复序列，参与对病原微生物的识别;胞浆区由200多个氨基酸残基组成，与白介素-1Ⅰ型受体(IL-1R1)和白介素-18受体(IL-18R)有高度同源性，称为TIR区。TIR是TLR-4分子中与下游信号调节分子相互作用的关键部位，因此，其在TLR-4的信号转导通路中发挥着重要作用。 　　2 TLR-4信号转导通路 　　TLR-4在CD14和髓样分化蛋白2(MD-2)分子的协同作用下，与相应的配体识别、结合后而激活细胞内的信号级联反应。TLR-4介导的信号转导，主要包括髓样分化蛋白88(MyD88)依赖性和非依赖性两个途径〔2〕。MyD88依赖的信号转导途径以包括MyD88、IL-1相关蛋白激酶(IRAK)等复合物的形成为开始，以NF-ΚB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的早期相活化为特征。MyD88途径主要介导炎性细胞因子产生。TLR-4通过MyD88非依赖途径的信号转导，诱导IFN-Β和IFN诱导基因的表达并伴随NF-ΚB晚期活化。MyD88非依赖性途径主要负责LPS诱导的IFN诱导性蛋白-10、糖皮质激素终止反应基因-16、IFN调节基因-1表达和树突状细胞成熟〔3〕。 　　3 TLR-4与心血管疾病 　　心血管疾病发生、发展与炎症反应有密切联系，由于TLR-4在识别LPS、内源性配体及介导的炎症反应信号转导中的重要作用，其在心血管疾病中的作用正成为人们关注的焦点。 　　3.1 TLR-4与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(AS)发病机制的研究已经历了一个多世纪，Ross〔4〕在其损伤反应学说的基础上所提出的AS是一种炎症性疾病的理论正逐渐取得人们的认同。AS病变在发生直至最终血栓形成的各个阶段，炎症反应起着根本作用。TLR-4的分布特点和信号级联反应决定了其在AS中的重要作用〔5〕。人们检测到AS斑块病变处的巨噬细胞和内皮细胞均有TLR4的表达〔6〕，而推测这些受体与AS进程可能有密切关系。单核细胞和T淋巴细胞聚集到动脉血管壁是AS形成的早期事件。这个过程是通过内皮细胞表面黏附分子介导实现的。内皮细胞表面黏附分子的转录调节与NF-ΚB调控有关。炎症介质通过内皮细胞表面受体介导激活NF-ΚB进而调节黏附分子。TLR4激动能够增加单核细胞趋动蛋白-1和其他趋化因子表达，从而参与单核细胞聚集并启动炎症反应。 　　由于TLR-4影响着AS的发生与发展，其基因多态性与AS的研究也成为当今的热点。TLR-4基因多态性Asp299Gly导致TLR-4胞外区一个氨基酸的替换，TLR-4基因多态性削弱了LPS信号通路。Ameziane等〔7〕报道具有Asp299Gly TLR-4基因多态性的人，急性冠状动脉事件发生率降低，且独立于其他危险因素。与此相反，Erridge等〔8〕认为TLR-4基因多态性Asp299Gly与AS进程无关。最近研究发现，TLR-4基因多态性Asp299 Gly与冠