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TRAIL受体在妇科恶性肿瘤治疗中的研究进展 　　作者：王文艳，朱兰 作者单位：100730 中国医学科学院/北京协和医学院北京协和医院妇产科 　　【关键词】 肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体;妇科;恶性肿瘤 　　妇科恶性肿瘤的临床治疗非常棘手，目前对于中晚期妇科恶性上皮细胞肿瘤尚无有效的治疗方法。研究普遍认为正常细胞程序性死亡(凋亡)的机制遭到破坏，可导致肿瘤细胞的产生[1]。肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(tumor necrosis factorrelated apoptosisinducing ligand，TRAIL)的发现及对其与细胞凋亡关系的研究为有效治疗恶性肿瘤提供了良好的契机。 　　TRAIL又名Apo2L，是肿瘤坏死因子超家族中的一种细胞因子。与其他家族成员一样，TRAIL表现为II型膜蛋白形式。TRAIL通常以稳态形式存在于正常组织细胞膜的表面，少量游离于细胞液中。在细胞凋亡过程中，TRAIL首先诱导肿瘤细胞的凋亡而很少影响正常细胞的凋亡。因此，TRAIL是极具生物治疗前景的治疗恶性肿瘤的细胞因子。目前，诱导细胞凋亡治疗恶性肿瘤的I期和II期临床研究已经陆续展开。本文对TRAIL受体的激活及其在妇科恶性肿瘤治疗中的作用进行综述。 　　1 TRAIL对细胞凋亡过程的影响 　　人类细胞自然凋亡过程的异常是肿瘤细胞产生的重要因素。细胞凋亡过程通过细胞内凋亡和细胞外凋亡2种路径实现。持续的缺氧状态、化学治疗和放射治疗可激活细胞内凋亡路径。细胞受到外界不同因子作用，出现染色体的异常，促进p53由细胞浆转入线粒体内，诱导线粒体内细胞色素C的释放，裂解并激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)9，进而激活caspase3、caspase6和caspase7，破坏细胞微管结构，使细胞核碎裂、染色体浓缩，导致了细胞的凋亡[1,2]。 　　细胞内凋亡路径由凋亡诱导因子和凋亡抑制因子共同调节，凋亡抑制因子的过度表达可干扰正常细胞的凋亡过程。p53的活化状态在影响细胞内凋亡路径的同时，还可通过干扰细胞膜表面的TRAIL受体影响细胞外凋亡路径。多数人类恶性肿瘤的发生与p53基因突变有关，而与TRAIL相关的诱导细胞凋亡的治疗却可以不受到p53状态的影响。由于非活化状态的p53常常使恶性肿瘤对化学治疗和放射治疗不敏感，因此研究不受p53活化状态影响的诱导肿瘤细胞凋亡的路径是有效治疗恶性肿瘤的新的治疗方法。 　　细胞外凋亡路径主要通过配体作用于TRAIL受体实现。TRAIL有5个受体结构[3]。TRAILR1和TRAILR2作为凋亡受体又分别称为DR4和DR5，两者均包含诱导细胞凋亡的区域结构。配体与TRAILR1或TRAILR2结合后，刺激胞质体蛋白聚集形成凋亡诱导信号复合体(deathinducing signaling complex,DISC)。包含凋亡信号产生区域的Fas相关蛋白(Fasassociated protein with death domain, FADD)为结合于TRAILR1或TRAILR2细胞内面的调节蛋白，FADD与细胞质内的caspase8 和caspase10结合并促进其活化。活化的caspase8可以直接激活caspase3、caspase6和caspase7促进细胞凋亡。活化的caspase8也可通过裂解激活线粒体的Bid蛋白作用于线粒体细胞膜上的凋亡蛋白前体Bcl2家族的Bax蛋白和 Bak蛋白,使线粒体膜的通透性发生改变，促进线粒体中细胞色素C和Smac/DIABLO等凋亡前体因子释放，激活细胞内凋亡途径[1]。 　　另外3个TRAIL受体TRAILR3、TRAILR4和骨保护素(osteoprotegerin，OPG)均缺少蛋白功能作用区域，而仅作为诱导受体存在。诱导受体可以结合TRAIL但是无法产生凋亡信号诱导细胞凋亡[4]。DR4和DR5在正常组织中广泛表达，但其在正常细胞细胞膜表面表达的滴度量远低于其在肿瘤组织中的表达。流式细胞仪和免疫组织化学的检测发现DR4和DR5在多种妇科恶性肿瘤包括宫颈癌和卵巢癌中高水平表达[5～7]。 　　2 TRAIL受体及其作用因子 　　研究细胞外凋亡路径是发现TRAIL配体激活TRAIL受体的基础。DR4和DR5包含有称为凋亡序列的区域，可以被肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族的蛋白激活[8]。TNFΑ是最早发现的可与DR1结合的肿瘤坏死因子超家族中的配体蛋白。早期的研究认为TNFΑ可以有效激活肿瘤细胞的细胞外凋亡途径，但临床研究发现复合TNFΑ可以导致肿瘤患者出现严重的炎性反应和肝功能损伤