多发性家族性毛发上皮瘤一家系CYLD基因突变及CYLD蛋白表达研究《南方医科大学》2014年博士论文.docVIP

多发性家族性毛发上皮瘤一家系CYLD基因突变及CYLD蛋白表达研究--《南方医科大学》2014年博士论文 毛发上皮瘤(Trichoepithelioma,TE)又名囊性腺样上皮瘤、多发性良性囊性上皮瘤及多发性丘疹性毛发上皮瘤,是一种与毛囊分化有关的皮肤良性附属器肿瘤,1892年首次由Brooke及Fordyce先后报道。该病可分为单发及多发两型,后者多见。单发者少见,不遗传,无家族,通常在成人期发病。相反,多发性家族性毛发上皮瘤(Multiple familial trichoepithelioma,MFT,OMIM#601606),与遗传有关,通常有家族史,呈常染色体显性遗传,常在儿童或青春期发病。 MFT多发于20岁以前,女性多见,文献中报道的最小发病年龄为1岁。皮疹表现为小、圆形、光滑发亮、半透明、坚实、正常肤色、境界清楚的丘疹或结节。皮疹平均直径约为2-5mm,通常散在分布,偶可融合成斑块。可发生于面部、头皮、颈部、躯干部等处,其中以面部最常见。此外,还有报道多发性毛发上皮瘤沿不常见的线状分布、皮节或单侧面部分布。MFT特征性临床表现为面中部出现对称性分布的多发性丘疹及结节,多为肤色,呈半透明状,特别好发于鼻唇沟、下颌、上唇,鼻根、额头等处。一般无自觉症状,偶有轻度灼烧感或痒感。无其他相关的系统异常表现。该病虽无生命危险,但因影响患者的美观,可导致自卑等心理问题。本病极少数可恶变成基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)或毛母细胞癌。也可并发其他皮肤附属器肿瘤如家族性圆柱瘤(Familial Cylindromatosis, FC,OMIM#132700)、Brooke-Spiegler综合征(Brooke-Spiegler syndrome, BSS,OMIM#605041)等。FC患者仅有圆柱瘤的表现。圆柱瘤通常发生在成人早期,主要累及头皮,偶可累及面部。肿瘤若覆盖整个头皮,像头巾样,又称为头巾瘤。BSS患者表现为多种皮肤附属器肿瘤,包括圆柱瘤,毛发上皮瘤和小汗腺螺旋腺瘤。虽然MFT、FC、BSS被描述为独立的疾病,但这些疾病临床表现重叠,且在同一个家系可见这些疾病的不同表现,因此一些学者认为这些疾病可能是同一疾病不同的表型。 TE的组织病理上可见真皮上部有多个形态相对单一的基底样细胞构成的细胞团块,周围有丰富的纤维基质包绕伴基质内裂隙。基底样细胞团块主要排列成筛状或网状模式,但有时也可排列成其他模式,包括结节状、串花状。典型的肿瘤团块的病理表现为中间可见一些角质囊肿、退化的毛乳头和胚芽聚集灶,而边缘可见栅栏状排列细胞。TE必须与BCC鉴别,两者很容易混淆。TE组织病理示裂隙发生在基质的胶原纤维间,而BCC裂隙则发生在肿瘤团块与基质之间。此外,免疫组化染色技术亦有利于两者的鉴别。针对TE或BCC表达的CD34与bcl-2抗体免疫组化染色示分布不同。此外,TE的组织病理上,还应与毛母细胞瘤、汗管瘤、微囊肿附属器癌进行鉴别。 MFT是一种常染色体显性遗传性疾病。1996年,Harade等首次把MFT定位在染色体9p21,但在该区域未发现易感基因。2004年,张学军等首次将该病的致病基因确定为位于染色体16q12-q13的圆柱瘤(Cylindromatosis,CYLD)基因,该基因也是家族性圆柱瘤与Brooke—Spiegler综合征的致病基因。CYLD基因全长约56kb,包含20个外显子,前三个外显子不编码蛋白质。目前,已报道的各种CYLD基因突变有60余个,其中发生在MFT家系内突变的有20余个。这些突变包括无义突变、错义突变、移码突变及剪切突变,好发于基因羧基端(第9-20外显子)。大多数突变可导致CYLD蛋白的截断。基因型-表型的相关性分析未发现突变类型、位置与患者的表型及严重程度之间有明确的关联。此外,其他学者亦报道过CYLD基因突变检测阴性的病例。研究发现在MFT患者中CYLD基因突变检测阳性率约为44～72%,原因可能是发生在在非编码区(内含子深部、3UTR或5UTR)的潜在突变,或为染色体大片段重组或缺失所致；尚有另外一种可能,即MFT具有遗传异质性,存在其他的致病基因,如曾被报道过的染色体9p21区域内。但是,多发性遗传性头颈部丘疹结节的临床及组织病理学鉴别诊断复杂,误诊也有可能。 CYLD基因编码CYLD蛋白,又称为泛素特异性加工蛋白酶CYLD和泛素羧基端水解酶CYLD。CYLD蛋白有三个剪切变异,外显子3(位于5UTR)和外显子7呈选择性剪切。CYLD蛋白全长包含956个氨基酸,而另外两个CYLD同型体因为RNA选择性剪切时仅包含953个氨基酸。CYLD蛋白在人类的脑部、睾丸、骨骼肌、免疫细胞中广泛表达。在人类头皮中CYLD蛋白则表达于毛囊内毛根鞘、小汗腺。CYL