紫杉醇前药的开发与临床研究进展.pdfVIP

·20· 紫杉醇前药的开发与临床研究进展 王清江 紫杉醇(PaclitaxeLTax01)，紫杉一ll一烯一9一酮，5B环氧化一微球【7]以及用环糊精包合【。j等。但是。总的看来．普遍存在稳 定性差、稀释时降解析出紫杉醇等问题。还无法取代现行的包 l。2a，4，7B，10ft，13a一六羟基_4，10一二乙酸酯一2一苯甲酸酯一 EL和无水乙醇的紫杉醇配方。 B[(2’R，3’S)一N一苯甲酰一3’一苯基异丝氨酸酯]，分子式含Cremphor 3紫杉酵前药的开发及临床应用 c卿H乱NOm相对分子质量为853．9，是从太平洋杉树Taxm brevifolia的树皮中分离得到的一种微管稳定剂【l】．对多种癌为解决紫杉醇的水溶性问题及制剂的稳定性问题，人们 症具有明显的治疗作用。1992年以来，美国食品药物管理局 (FDA)相继批准紫杉醇用于治疗卵巢癌、乳腺癌、q乍／l,细胞肺合物如百浪多息在体内代谢为有效的磺胺的现象，提出了药 癌以及与艾滋病有关的癌症，目前在美国的销售额已居同类 药物首位。是一种不可多得的抗肿瘤药物，有着良好的应用前 证，将前药区分为生物前体和载体前药。归纳上述概念，可以 景。 将前药定义为：体外活性较小或无活性、在体内经酶促或非酶 1紫杉醇的作用机制 促水解，释放出活性物质而发挥药理作用的一类化合物。前 紫杉醇抗癌机制是通过与B一微管蛋白N端第3l位氨药设计可以达到不同的目的．例如改变药物溶解性、稳定性。 基酸和第217—231位氨基酸结合。促进微管蛋白聚合，抑制其掩蔽不良气味，满足不同的剂型的需要，提高药物的生物利用 解聚．将细胞周期阻断于C4M期，从而导致癌细胞的死亡。研 度，延长药物的循环半衰期t此，发挥协同作用、降低毒副反应 究表明紫杉醇抗癌还有其他机制。比如紫杉醇诱导巨噬细胞 等。 中肿瘤坏死因子吨和白细胞杀菌素一l的表达【纠，激活Map-2 激酶。促进酪氨酸磷酸化。此外，紫杉醇诱发癌细胞凋亡的报 Greenwald等主持的研究小组开展了大量的研究．取得了很多 道也受到广泛关注。由于微管除了在有丝分裂中的作用外， 在细胞增殖过程调节中还有很多作用，所以紫杉醇在癌症化 醇分子中引入带有自由羧基的组分，然后通过成盐来提高前 学疗法以外的其他治疗领域中也会有应用。比如最近发现紫 药的水溶性。事实证明。这样的修饰带来的水溶性的提高是 比较有限的。而且，修饰后得到的衍生物，活性受到一定程度 杉醇能抑制CPK小鼠的先天性聚囊肾病(PKD)的发展，这预 示紫杉醇有可能对人类的PKD也有治疗作用。 的影响。Nicolaou等设计了一些有利于紫杉醇释放的衍生物 2紫杉醇临床应用现状 类型，系统地研究了紫杉醇酯型前药中，酯键周围取代基对紫 尽管紫杉醇具有结构新颖、作用机制独特、活性强、抗癌 杉醇释放速度的影响。指出紫杉醇前药中酯键的Q位链有吸 谱广等突出的优点，但它也存在一些缺陷，一是来源有限，很 电子基团时有利于紫杉醇的释放。这些研究结果使紫杉醇前 大程度上限制了它的临床应用；二是在水中的溶解度极低，只 药合成进入了理性设计的阶段。 有0．25斗g／ml，这给紫杉醇的应用带来了很大的困难。目前，3．2 来源问题已经可以通过化学半合成、植物细胞培养等途径加 前药的合成中。他们将酸化的PEG与紫杉醇在二异丙基碳化 以解决．而有关水溶性问题尚未取得大的突破。临床制剂中 二亚胺(DIPC)和二甲氨基吡啶存在下耦联，得到产率为90％ 采用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(CremphorEL)与无水乙醇 ~95％的2-PEG一紫杉醇酯，溶解度为t666