肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变.docVIP

肿瘤细胞物质代谢和酶学的改变 恶性肿瘤细胞的最基本的生物学特征是增殖失控、分化异常，并具有侵袭和转移的能力。癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因改变开始的，继而导致基因表达异常所引起细胞中蛋白质和酶谱的变化。酶是物质代谢的催化剂，所以当酶活性发生变化对，必然出现代谢的改变。因此，核酸、蛋白质、糖等改变与酶活性的改变有紧密的联系。酶活性的改变在物质代谢中起主要作用。 (一)恶性肿瘤物质代谢及酶活性改变的一般特征 1．合成代谢和分解代谢 恶性肿瘤是一种生长迅速的组织，为满足瘤细胞快速增长和分裂的需要，其物质代谢发生一系列特征性改变，表现为细胞基本结构成分如蛋白质、脂类和核酸的合成增强，甚至核酸合成的原料——核苷酸的生物合成也明显加强。相反，氨基酸和核苷酸的分解代谢则显著降低，使合成和分解代谢的平衡失调，因为合成代谢需要能量供应，因此体内糖类等能源物质被肿瘤细胞消耗也就明显加强，而糖类的合成则减少，出现与蛋白质或核酸代谢相反的代谢不平衡情况。 2．增殖相关酶和分化相关酶 增殖相关酶系指与细胞增殖有关的酶类，也即有关核酸和蛋白质合成的酶，包括DNA聚合酶、核苷酸和脱氧核苷酸合成类以及有关氨基酸活化和蛋白质生物合成有关的酶系。这些酶组成各种合成代谢通路中的一些关键酶，一般在增殖迅速的组织如胚胎和恶性肿瘤中增高，其中不少已成为肿瘤标志。 分化相关酶系指组织分化后才出现的那些特殊途径的酶。这些代谢途径体现该组织特异的生理功能，是个体发育和组织分化的指标。这类分化相关酶一般在恶性肿瘤中均见减少，是组织去分化的标志，其中有些可成为肿瘤的负标志。 3．转化相关酶和演进相关酶 转化相关(transformation-linked)酶：是细胞恶变的指标，只要正常细胞发生转化，一般总可出现此类酶活性的改变，但改变的程度与肿瘤的恶性程度成正比。有时在分化较好的肿瘤中显著增高或降低，而在分化差的肿瘤中改变反而不明显。 演进相关(Progression—linked)酶：指酶活性与肿瘤恶性程度呈平行相关的酶。这类酶在分化差、恶性程度高的肿瘤，酶活性的改变也越明显。在一些分化良好、恶性程度低的肿瘤中，酶活性可保持正常。 由此可见，细胞的恶变或肿瘤的恶性程度与一些代谢关键酶的活性变化密切相关。酶的改变既可作为恶变和衡量分化程度的指标，又是恶性肿瘤生长的分子基础。 (二)恶性肿瘤中几种重要的酶学改变 1．糖代谢中酶的改变 (1)糖酵解：肿瘤组织的糖代谢和正常组织不同。正常组织在有氧时氧化抑制酵解，产牛CO2和水，缺氧时才产生大量乳酸，此现象称为Pasteur效应。恶性肿瘤的糖代谢则是酵解抑制氧化，即Crabtree效应。无论在有氧或无氧的条件下均有活跃的糖酵解，肿瘤合成代谢所需的能量(ATP)，在很大程度上来自糖酵解。例如，肝癌细胞糖酵解的增强主要是糖酵解的三个关键酶的活性增强，己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性可增高2~5倍。一般情况下，正常肝脏中由氧化供能约占99％，而糖酵解供能只占]％，但肝癌组织中由于糖酵解旺盛，由酵解供能可达50％。 关于Crabtree效应的分子机制：通过腹水型肝癌研究发现，胞液中糖酵解关键酶——内酮酸激酶的活性升高及其同工酶谱的改变是导致Crabtree效应的主要原因。PyK以二磷酸腺苷(ADP)为底物，即糖酶解必须ADP通过底物磷酸化而合成ATP，而ADP也是线粒体中刺激细胞氧化和氧化磷酸化的主要因素。故胞液中的PyK与线粒体之间存在着竞争ADP的作用。 (2)糖异生：正常肝脏可以将非糖物质如乳酸甘油等转变成葡萄糖，称为糖异生作用。肝细胞癌变后，糖异生作用通路中的4个关键酶——丙酮羧化酶(PCase)、磷酸烯醇式丙酮羧激酶(PEPCK)、果糖二磷酸酶(FDP ase)和葡萄糖-6-磷酸酶(C6pase)的活性显著下降，可降至正常的1％以下，致使糖异生作用几乎消失，肝脏不能由非糖物质生成葡萄糖或糖原，肝糖原含量更为减少。即使在糖皮质激素存在下，这些糖异生关键酶的活性仍不能像正常肝中那样升高。 (3)糖原代谢：正常肝脏可利用葡萄糖、果糖的半乳糖合成糖原，在肝细胞癌变后，因参与果糖和半乳糖代谢的特异酶类，如果糖激酶，醛缩酶B和半乳糖激酶等活性降低，利用果糖和半乳糖的能力减弱，加上从葡萄糖合成糖原的有关酶类的活性减少，故由各单糖合成糖原的能力全部下降。另一方面在有关糖原分解的酶系中，糖原磷酸化酶和葡萄—6—磷酸酶的活性也降低，血糖的生成更为不足，难于维持正常的血糖浓度，此乃某些晚期肝癌患者出现低血糖的重要原因。 2．氨基酸代谢中酶的改变 一般说来，凡属细胞增殖的标志蛋白或酶，其合成均增加，属于细胞分化的标志蛋白或酶，其合成往往降低。肿瘤组织中蛋白质合成代谢增强，氨基酸的分解代谢减弱。体外实验表明，14C标记的氨基酸渗入肝癌切片的速度较正常