阿那曲唑合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 第 25卷 第 5期 沈 阳 药 科 大 学 学 报 Vo1．25 No．5 2008年 5月 JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity May2008P．367 文章编号：1006—2858(2008)05—0367—03 阿那曲唑合成工艺改进 匡金海，刘 巍，周 欣，董金华 (沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016) 摘要：目的 改进芳香化酶抑制剂阿那曲唑的合成工艺。方法 以3，5-二 甲基苯 甲酸为起始原料， 经过酯化、溴化、氰化、甲基化、还原、氯代、N一烷基化和去氨基化合成阿那 曲唑。结果 产物结构经 H—NMR和 MS确证。八步反应的总收率为 24．2％。结论 改进后 的合成方法操作简便，适合工 业化生产。 关键词 ：制备 ；化学合成 ；阿那曲唑；芳香化酶抑制剂 中图分类号：R914 文献标志码 ：A 阿那 曲唑 (1，anastrozole，Arimidex，瑞宁得， 1 仪器与材料 瑞婷)是 AstraZeneca公司开发的第三代选择性非 甾体芳香化酶抑制剂，临床上用于治疗他莫昔芬 Yanaco显微熔点测定仪 (温度未经校正，株 及其他抗雌激素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺 式会社柳本制作所)，BrukerIFS一55红外光谱仪 癌，显示了较好的疗效和较小的毒性和不 良反应。 (溴 化 钾 压 片，瑞 士 Bruker 公 司 )， 相关专利 中报道了两种合成阿那曲唑的方 ShimadzuGCMS-QP5050A质谱仪 (日本岛津公 法…1：3，5一二溴 甲基甲苯经氰化、甲基化、溴代和 司)，Varianmercury-300核磁共振仪 (TMS为 内 N一烷基化合成阿那曲唑(Scheme1)或 3，5一二 甲 标，美国Varian公司)。所用试剂 (化学纯或分析 基苯 甲酸甲酯经溴代、氰化、甲基化、还原、氯代和 纯，市售)。 N—烷基化合成阿那 曲唑(Scheme2)。葛泽梅等 2 方法与结果 对第一种方法进行了改进，以 1，2，4-三氮唑替代 1，2，4-三氮唑钠 2【j。由于 1，2，4-三氮唑的双键 2．1 3。5-二甲基苯甲酸甲酯的制备 移位而变构，使用 1，2，4-三氮唑会导致最终产物 将3，5一二 甲基苯 甲酸49．5g(330mmo1)和 甲 中混杂 1，2，4-三氮唑中的4一位氮烷基化的产物， 醇500mL~Jl入反应瓶中，缓慢加入浓硫酸10mL， 用专利 的第二种方法 (Scheme2)也有该 副产 加热回流10h。停止反应，减压蒸 出甲醇，得棕色 物 1【]。另外，该路线中的溴化反应中存在多溴代 油状物，冷却后，将其倒入100mL冰水中，用 乙醚 的问题，产生的多溴代杂质难以除去。 (100mL×3)萃取，合并有机相，依次用质量分数 作者参照专利中第二种合成方法，以3，5一二 为 10％的碳酸钠水溶液 、水洗涤，无水硫酸钠干 甲基苯甲酸为起始原料合成阿那 曲唑，并对合成 燥．过滤，减压蒸除溶剂，得棕色油状物。室温放 工艺进行了优化 (Scheme3)。在氰化反应 中，以 置固化，得产品53．5g，收率为 99％，mp34．0～ 乙醇水溶液代替二氯甲烷一水的两相溶剂，缩短了 35．0℃(文献[4]35．0～36．0℃，收率 82％)。不 反应时间并提高了收率；在 甲基化反应中，以氢氧 经纯化直接用于下一步反应。 化钠替代氢化钠；在还原